Kun sillä on väliä, mistä sait geenisi: Miten "vanhempien alkuperä" muuttaa ominaisuuksiamme

Sama DNA-kirjain voi toimia eri tavalla riippuen siitä, onko se tullut äidiltä vai isältä. Tätä kutsutaan alkuperävanhemman vaikutukseksi (POE). Klassinen esimerkki on imprinting: joissakin genomin osissa vain äidin tai isän kopio geenistä toimii. Uusi Nature- lehti osoittaa, että tällaisilla vaikutuksilla on merkittäviä vaikutuksia kasvuun, aineenvaihduntaan ja muihin monimutkaisiin ominaisuuksiin – ja näin tapahtui sadoilla tuhansilla ihmisillä, jopa ilman vanhempien DNA:ta.

Miksi tämä on tärkeää?

Useimmat geneettiset tutkimukset olettavat yksinkertaisen mallin: variantin vaikutus riippuu vain siitä, kuinka monta kopiota siitä sinulla on (0, 1 tai 2) – eikä sillä ole väliä, keneltä olet perinyt nämä kopiot. Mutta luonto pelaa joskus hienovaraisempaa peliä. Evoluution "vanhempien konflikti" -hypoteesin mukaan isän alleelit todennäköisemmin "työntävät" jälkeläisiä kasvamaan pitemmiksi ja kuluttamaan resursseja, kun taas äidin alleelit todennäköisemmin säilyttävät ne. Jos tämä on totta, meidän pitäisi nähdä "äidin" ja "isän" varianttien vastakkaiset vaikutukset kasvuun ja aineenvaihduntaan liittyvissä ominaisuuksissa. Tähän mennessä on ollut vähän vakuuttavaa tietoa laajasta ominaisuuskirjosta: biopankeilla on osallistujien genotyypit, mutta yleensä ei heidän äitiensä ja isiensä genotyyppejä.

Tärkein temppu: Kuinka ymmärtää, mistä alleeli tuli ilman vanhempien genotyyppejä

Kirjoittajat ehdottivat eleganttia "sijaisvanhempien" menetelmää. Ensin he ompelevat ihmisen kromosomit kahteen pitkään haplotyyppiseen "nauhaan" - perinteisesti genomin "vasempaan" ja "oikeaan" puoliskoon. Sitten he selvittävät, kumpi näistä nauhoista useimmiten vastaa äidin tai isän puoleista sukulaisryhmää. Tätä varten he käyttävät:

• miesten X-kromosomissa ja mitokondrioiden DNA:ssa (aina äidin puolella) "äidin puolen" merkitsemiseksi;
• tietoa sisarusten rekombinaatiokartan sukupuolieroista alueiden merkitsemiseksi äidin tai isän puoleisiksi;
• kromosomien välinen "vaiheistus" alueiden välillä, jotka ovat yhteisiä biopankin ensimmäisen/toisen polven serkkujen kanssa.

Tällä tavoin he pystyivät määrittämään alleelien vanhempien alkuperän 109 385 Yhdistyneen kuningaskunnan biopankin osallistujalla – ilman yksittäistä vanhemman genotyyppiä. Sitten he varmistivat löydökset Viron biopankissa (jopa 85 050 henkilöä) ja Norjan MoBa-kohortissa (42 346 lasta vanhempineen).

Mitä tarkalleen ottaen etsit?

Tiimi suoritti kaksi suurta genomiskannausta:

1. 59 monimutkaista ominaisuutta (pituus, painoindeksi, tyypin 2 diabetes, veren lipidit jne.) – vertaamalla, kuinka paljon vahvempi kukin variantti on, jos se periytyy äidiltä verrattuna isältä perittyyn.
2. >14 000 pQTL - geneettiset vaikutukset veren proteiinitasoihin.

Tavoitteena: löytää alueita, joilla "äidin" ja "isän" kopiot tuottavat erilaisia, jopa vastakkaisia, vaikutuksia.

Keskeiset tulokset

• Yli 30 vankkaa POE-signaalia löydettiin eri ominaisuuksien ja proteiinien välillä, ja merkittävä osuus oli kasvussa/IGF-1:ssä ja aineenvaihdunnassa (esim. tyypin 2 diabetes ja triglyseridit). Yli kolmasosassa lokuksista "äidin" ja "isän" alleelien vaikutukset olivat vastakkaisiin suuntiin, aivan kuten konfliktihypoteesi ennusti.
• Validointi onnistui vaikuttavasti: ≈87 % testatuista yhteyksistä varmistui riippumattomissa kohorteissa.
• Vanhemmaton lähestymistapa skaalautuu biopankkeihin: se kasvatti Yhdistyneen kuningaskunnan biopankkien otoksen noin 109 000 henkilöön ja yhdistettynä replikaatteihin tuotti jopa 236 781 osallistujan analyysin.

Mitä tämä tarkoittaa käytännössä?

• Lääketieteellinen genetiikka. Useiden ominaisuuksien osalta polygeenisten mallien ennusteita voidaan parantaa ottamalla huomioon, keneltä alleeli periytyy. Kuvittele kaksi ihmistä, joilla on identtiset variantit, mutta toinen on saanut "riskin" äidiltään, toinen isältään. Heidän todelliset riskinsä voivat vaihdella, erityisesti metabolisten fenotyyppien osalta.
• Kehitysbiologia. Ihmisillä tehdyissä todellisissa aineistoissa näemme pitkäaikaisen evolutiivisen "neuvottelun" jäljen vanhempien strategioiden välillä: kasvu, energia, varannot. Tämä ei ole pelkkää "oppikirjan" mukaista leimautumista; jotkin POE:t syntyvät klassisten leimautuneiden klustereiden ulkopuolella, mikä viittaa lisämekanismeihin (transsin säätely, ympäristövaikutukset, vanhempien kasvatus).
• Biopankit ja epidemiologia. On kehitetty työkaluja, joilla voidaan oppia POE suurista aineistoista, joista ei ole saatavilla perinnöllisiä genotyyppejä. Tämä avaa tien tunnettujen GWAS-signaalien uudelleenarvioinnille äidin/isän vaikutusten näkökulmasta.

Tärkeitä vastuuvapauslausekkeita

• Vaikka osa POE:sta selittyy imprintingillä, ei kaikki – myös ympäristökanavat (vanhempien hoito, kohdunsisäiset tekijät) ovat mahdollisia. Niitä on vaikea erottaa täysin toisistaan edes uusilla menetelmillä.
• Vaikutukset, kuten tavanomaisissa GWAS-menetelmissä, ovat kooltaan pieniä: ne ovat polygeenisen kuvan aivohalvauksia, eivät "kohtalonvaihtoja".
• Menetelmä vaatii laadukasta vaiheistusta ja riittävän määrän sukulaisia tietokannassa; populaatioissa, joissa biopankit ovat pienempiä, vanhempien "merkitseminen" voi olla vaikeampaa.

Mitä seuraavaksi?

2) Integroi POE tiettyjen sairauksien (tyypin 2 diabetes, dyslipidemiat) polygeenisiin riskeihin ja testaa, parantaako tämä kliinistä riskinarviointia. 2) Korreloi POE-lokukset kudoskohtaisten imprinting-, metylaatio- ja ilmentymiskarttojen kanssa mekanismin ymmärtämiseksi. 3) Laajenna lähestymistapaa monimuotoisempiin populaatioihin, joissa sukulaisuusmallit ja alleelifrekvenssit ovat erilaisia.

Johtopäätös

Tämä työ osoittaa vakuuttavasti, että ihmisgenetiikassa ei ole kyse pelkästään alleelien joukosta, vaan myös niiden alkuperästä. Useiden keskeisten ominaisuuksien, pituudesta lipidiaineenvaihduntaan, kohdalla vanhempien alkuperä todella muuttaa yhtälöä. Ja nyt meillä on valtava tapa selittää tämä – jopa silloin, kun vanhempien genotyyppejä ei löydy mistään.