Uudet julkaisut
Kalvokolesteroli: uusi kohde paksusuolen syövässä
Viimeksi tarkistettu: 09.08.2025
Kaikki iLive-sisältö tarkistetaan lääketieteellisesti tai se tarkistetaan tosiasiallisen tarkkuuden varmistamiseksi.
Meillä on tiukat hankintaohjeet ja vain linkki hyvämaineisiin mediasivustoihin, akateemisiin tutkimuslaitoksiin ja mahdollisuuksien mukaan lääketieteellisesti vertaisarvioituihin tutkimuksiin. Huomaa, että suluissa ([1], [2] jne.) Olevat numerot ovat napsautettavia linkkejä näihin tutkimuksiin.
Jos sinusta tuntuu, että jokin sisältö on virheellinen, vanhentunut tai muuten kyseenalainen, valitse se ja paina Ctrl + Enter.
Paksusuolensyöpään (CRC) liittyy usein APC-suppressorigeenin mutaatioita, jotka johtavat Wnt-signaloinnin hallitsemattomaan aktivoitumiseen ja kasvaimen kasvuun. Uudessa Trends in Pharmacological Sciences -lehdessä julkaistussa katsauksessa Cho ym. kuvaavat yksityiskohtaisesti, kuinka APC-defektit johtavat vapaan kolesterolin kertymiseen solukalvolle, mikä muuttamalla lipidikaksoiskerroksen fysikaalis-kemiallisia ominaisuuksia tehostaa Wnt-signalointia keskeisen välittäjäaineen Disheveled (Dvl) ja transkriptori β-kateniinin kautta.
Mitä tapahtuu kalvotasolla?
Kolesterolin säätely APC:n avulla
Normaali APC osallistuu kalvokolesterolin endosytoosiin ja käyttöön ylläpitäen sen optimaalista tasoa.
Kun APC mutatoituu, tämä säätely häiriintyy ja ylimääräinen vapaa kolesteroli paakkuuntuu kalvon alueille.
Kalvon tiivistys ja Dvl-lokalisaatio
Lisääntynyt kolesterolin osuus tekee kalvosta jäykemmän ja edistää mikrodomeenien kasautumista, joissa Wnt-reseptorin sitoutumiskohdat sijaitsevat.
Dvl, Wnt-reitin keskeinen adapteri, liittyy tiiviisti näihin domeeneihin, mikä tehostaa sen signalointia β-kateniinille.
Aktivoitu transduktio
Dvl:n pitkäaikainen aktivaatio lisää sytosolisia β-kateniinitasoja, sen siirtymistä tumaan ja proliferatiivisen transkription käynnistymistä, mikä stimuloi syöpäsolujen kasvua ja selviytymistä.
Kokeelliset todisteet ja terapeuttiset strategiat
- Organoidit ja solulinjat: Kun niitä käsiteltiin spesifisillä kolesterolia myyvillä ligandeilla tai kalvon stabiloijilla, havaitsimme Dvl-klusteroitumisen vähenemistä, β-kateniiniaktiivisuuden laskua ja CRC-organoidien kasvun estymistä.
- Hiirimallit: Kolesterolia solukalvon mikrodomeeneista syrjäyttävien lääkkeiden systeeminen tai paikallinen anto hidasti kasvaimen etenemistä 40–60 % ilman merkittävää toksisuutta normaaleille kudoksille.
Uuden lähestymistavan edut
Sen sijaan, että β-kateniinia kohdeltaisiin suoraan
, suositut mutta vaikeasti saavutettavat solunsisäiset onkoproteiinit korvataan kalvokolesterolilla, joka on helpommin saavutettavissa oleva kohde.Korkea selektiivisyys
- paikallisen annostelun (hydrogeelit, liposomit) ansiosta on mahdollista rajoittaa lääkkeiden vaikutusta kasvainalueella välttäen systeemisiä vaikutuksia.Uudelleensijoittelu
- Monet statiinin kaltaiset ja kalvoja stabiloivat yhdisteet on jo hyväksytty muihin käyttöaiheisiin, ja niitä voidaan testata nopeasti kolorektaalisten syöpäsairauksien klinikalla.
Kirjailijoiden lainaukset
”APC:n menetys ei ole pelkästään Wnt-reitin molekulaarinen lapsuuden virhe, vaan myös kalvoilmiö: liiallinen vapaa kolesteroli jäykistää lipidikaksoiskerrosta ja tehostaa Dvl:n paikallista aktivaatiota”, selittää katsauksen vanhempi kirjoittaja A. Erazo-Oliveras.
”Kalvokolesterolin kohdentaminen avaa uuden tien kolorektaalisyövän täsmähoitoon: on paljon helpompaa puuttua kalvon koostumukseen kuin etsiä β-kateniiniydintä”, V. Cho lisää.
Seuraavat vaiheet
- Kliiniset tutkimukset: kolesterolia säätelevien lääkkeiden vaihe I/II yhdessä kemoterapian ja immunoterapian kanssa.
- Hoidon yksilöllistäminen: potilaiden jaottelu APC-mutaation ja kalvokolesterolitilan perusteella maksimaalisen hyödyn saavuttamiseksi.
- Turvallisuuden seuranta: pitkäaikaisen kolesterolimodulaation vaikutusten tutkiminen muiden kudosten toimintaan.
Tämä löytö ei ainoastaan selitä Wnt-geenin aktivaation uutta mekanistista puolta paksusuolen syövässä, vaan myös tasoittaa tietä "kalvoterapialle", jossa kolesterolista tulee kasvaimen akilleenkantapää.