Antibiootti, lolamysiini, on löydetty, joka tappaa vaaralliset bakteerit vahingoittamatta suolen mikrobiomia

Äskettäin Nature -lehdessä julkaistu tutkimus on osoittanut, että yhdysvaltalaiset tutkijat ovat kehittäneet ja löytäneet uuden selektiivisen antibiootin nimeltä lolamysiini, joka kohdistuu gramnegatiivisten lipoproteiinien kuljetusjärjestelmään. Bakteerit. Tutkijat havaitsivat, että lolamysiini on tehokas monilääkeresistenttejä gramnegatiivisia patogeenejä vastaan, toimii tehokkaasti hiiren infektiomalleissa, säilyttää suoliston mikrobiomia ja ehkäisee toissijaisia infektioita.

Antibiootit voivat häiritä suoliston mikrobiomia, mikä lisää herkkyyttä patogeeneille, kuten C. Difficile, ja lisää ruoansulatuskanavan, munuaisten ja hematologisten ongelmien riskiä. Useimmat antibiootit, olivatpa ne grampositiivisia tai laajakirjoisia, vahingoittavat suoliston kommensaaleja ja aiheuttavat dysbioosia. Pelkästään gramnegatiivisten antibioottien vaikutus mikrobiomiin on epäselvä niiden harvinaisuuden vuoksi. Niiden havaitseminen on vaikeaa, koska useimmat antibioottikohteet ovat yhteisiä grampositiivisille ja gramnegatiivisille bakteereille. Koska suoliston mikrobiomi sisältää useita gramnegatiivisia bakteereja, epämääräiset antibiootit, kuten kolistiini, voivat aiheuttaa merkittävää dysbioosia ja rajoittaa niiden käyttöä.

Huolimatta uusien gramnegatiivisten bakteerien antibakteeristen aineiden kasvavasta tarpeesta vastustuskykyisten infektioiden vuoksi, Food and Drug Administration (FDA) ei ole hyväksynyt uutta luokkaa viimeisen 50 vuoden aikana. Löytämistä vaikeuttaa monimutkainen kalvorakenne ja gramnegatiivisten bakteerien ulosvirtauspumput. Vain gramnegatiivisen antibiootin kehittäminen, joka säilyttää mikrobiomia, vaatii kohdistamista tärkeään proteiiniin, joka on ainutlaatuinen gramnegatiivisille bakteereille, ja patogeenisten ja kommensaalibakteerien välillä on merkittäviä homologiaeroja. Tässä tutkimuksessa tutkijat kehittivät ja raportoivat uuden antibiootin nimeltä lolamysiini, joka kohdistuu periplasmisen lipoproteiinin Lol-kuljetusjärjestelmään, joka on tärkeä monille gramnegatiivisille patogeeneille.

Tässä tutkimuksessa tutkijat keskittyivät LolCDE:hen, joka on gram-negatiivisten bakteerien Lol-järjestelmän avainkomponentti. Tämän järjestelmän mahdollisten estäjien löytämiseksi suoritettiin seulontoja, jotka sitten syntetisoitiin ja arvioitiin. Lolamysiinin tehokkuutta testattiin monilääkeresistenttejä kliinisiä E. Colin, K. Pneumoniaen ja E. Cloacaen isolaatteja vastaan. Herkkyystutkimuksia on tehty lolamysiinillä ja muilla yhdisteillä.

Lolamysiiniresistenttejä mutantteja kehitettiin ja verrattiin niiden kuntoon. Lolamysiinin bakterisidistä vaikutusta tutkittiin kasvukäyrien avulla. Konfokaalimikroskopiaa käytettiin tarkkailemaan fenotyyppisiä muutoksia kohdebakteerissa. Molekyylimallinnusta ja dynaamisia simulaatioita, ensemble-telakointia ja klusterianalyysiä käytettiin lolamysiinin sitoutumiskohtien ja estomekanismin tutkimiseen.

Lisäksi hiiriä käsiteltiin pyridiinipyratsolilla (yhdiste 1) ja lolamysiinillä intraperitoneaalisesti kolmen päivän ajan. Lolamysiinin biologisen hyötyosuuden arvioimiseksi suoritettiin farmakokineettisiä tutkimuksia. Infektiomalleja käytettiin verrattaessa lolamysiinin ja yhdisteen 1 tehokkuutta keuhkokuumeen ja septikemian hoidossa lolamysiinin kanssa myös suun kautta. Hiirien mikrobiomit analysoitiin käyttämällä niiden ulostenäytteitä 16S ribosomaalisen RNA-sekvensoinnin avulla. Lisäksi antibiooteilla hoidetut hiiret altistettiin C. Difficile -bakteerille arvioidakseen niiden kykyä poistaa taudinaiheuttaja itsestään.

Lolamysiini, LolCDE-kompleksin estäjä, on osoittanut suurta aktiivisuutta spesifisiä gramnegatiivisia patogeenejä vastaan, ja niiden kertyminen E. Coliin on vähäistä. Lolamysiini osoitti selektiivisyyttä säilyttäen sekä grampositiiviset että gramnegatiiviset kommensaalibakteerit. Se osoitti minimaalista toksisuutta nisäkässoluille ja pysyi tehokkaana ihmisen seerumin läsnä ollessa. Lolamysiini osoitti suurta aktiivisuutta monilääkeresistenttejä kliinisiä E. Colin, K. Pneumoniaen ja E. Cloacaen isolaatteja vastaan. Lolamysiini suoriutui muita yhdisteitä paremmin, sillä se osoitti kapeaa vaihteluväliä inhiboivien vähimmäispitoisuuksien ja useiden lääkkeiden vastustuskykyisten kantoja vastaan.

LolCDE:n sekvensointi resistenteissä kannoissa ei paljastanut lolamysiiniresistenssiin liittyviä mutaatioita, mikä korostaa sen potentiaalia lupaavana antibioottiehdokkaana. Lolamysiini osoitti alhaista vastustuskykyä kantojen joukossa. LolC- ja LolE-proteiinit tunnistettiin kohteiksi, ja resistenssiin liittyi spesifisiä mutaatioita. Lolamysiini osoitti joko bakterisidisiä tai bakteriostaattisia vaikutuksia testattuja bakteereja vastaan. Lolamysiinillä käsiteltyjen solujen turvotusta havaittiin, mikä viittaa lipoproteiinin kuljetuksen häiriintymiseen. Lolamysiiniresistenttien mutanttien fenotyyppiset vasteet hoitoon olivat muuttuneet, mikä viittaa LolC:n ja LolE:n osallisuuteen.

Lolamysiini häiritsi lipoproteiinin kuljetusta estämällä kilpailevasti sitoutumista kohdissa BS1 ja BS2. Hydrofobiset vuorovaikutukset osoittautuivat tärkeimmiksi, mikä selittää yhdisteiden tehokkuuden laskun primaaristen amiinien kanssa. Resistenssimutaatiot vaikuttivat lolamysiinin sitoutumisaffiniteettiin korostaen niiden roolia sitoutumiskohtien epävakauttamisessa. Lolamysiini osoitti ylivoimaista tehoa yhdisteeseen 1 verrattuna bakteeritaakan vähentämisessä ja eloonjäämisen lisäämisessä infektiomalleissa, joissa oli mukana monilääkeresistenttejä bakteereja, kuten E. Coli AR0349, K. Pneumoniae ja E. Cloacae.

Lolamysiinin oraalinen anto osoitti merkittävää biologista hyötyosuutta ja tehoa, mikä vähensi bakteerimäärää ja lisäsi kolistiiniresistentillä E. Colilla infektoituneiden hiirten eloonjäämistä. Lolamysiinillä oli minimaaliset vaikutukset suoliston mikrobiomiin säilyttäen sen rikkauden ja monimuotoisuuden amoksisilliiniin ja klindamysiiniin verrattuna. Minimaalinen C. Difficilen kolonisaatio havaittiin lolamysiinillä käsitellyissä hiirissä ja kontrollieläimissä. Sitä vastoin amoksisilliinilla tai klindamysiinillä hoidetut hiiret eivät pystyneet poistamaan C. Difficileä, mikä osoitti suurta kolonisaatiota koko kokeen ajan.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että tässä uraauurtavassa tutkimuksessa lolamysiini tunnistetaan spesifiseksi antibiootiksi, joka voi minimoida suoliston mikrobiomin vauriot ja ehkäistä toissijaisia infektioita. Lisätutkimuksia ja kliinisiä tutkimuksia tarvitaan lääkkeen kliinisen hyödyn vahvistamiseksi. Tulevaisuudessa lolamysiinin mikrobiomia säilyttävät vaikutukset voivat tarjota kliinisessä käytännössä merkittäviä etuja nykyisiin laajakirjoisiin antibiootteihin verrattuna, mikä parantaa potilaiden tuloksia ja yleistä terveyttä.