Raskaus ja hedelmöittyminen

Useimmat lääkärit pitävät raskauden alkupäivänä viimeisten kuukautisten ensimmäistä päivää. Tätä ajanjaksoa kutsutaan kuukautiskierrokseksi, ja se alkaa noin kaksi viikkoa ennen hedelmöitystä. Tässä on joitakin perustietoja hedelmöityksestä:

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Ovulaatio

Joka kuukausi yksi naisen munasarjoista alkaa kehittää tietty määrä kypsymättömiä munasoluja pienessä nesteellä täytetyssä pussissa. Yksi pusseista kypsyy loppuun. Tämä "hallitseva follikkeli" estää muiden follikkelien kasvua, jolloin ne lakkaavat kasvamasta ja rappeutuvat. Kypsä follikkeli repeää ja vapauttaa munasolut munasarjasta (ovulaatio). Ovulaatio tapahtuu yleensä kaksi viikkoa ennen naisen seuraavia kuukautisia.

Keltarauhasen kehitys

Ovulaation jälkeen puhjennut follikkeli kehittyy keltarauhaseksi, joka erittää kahdenlaisia hormoneja – progesteronia ja estrogeenia. Progesteroni auttaa valmistamaan kohdun limakalvoa (endometriumia) alkion kiinnittymistä varten paksuntamalla sitä.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Munan irtoaminen

Munasolu irtoaa ja kulkeutuu munanjohtimeen, jossa se pysyy, kunnes ainakin yksi siittiö pääsee siihen hedelmöityksen aikana (munasolu ja siittiöt, katso alla). Munasolu voidaan hedelmöittää 24 tunnin kuluessa ovulaatiosta. Ovulaatio ja hedelmöitys tapahtuvat keskimäärin kaksi viikkoa viimeisten kuukautisten jälkeen.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Kuukautiskierto

Jos siittiö ei hedelmöitä munasolua, se ja keltarauhanen rappeutuvat; myös kohonneet hormonitasot häviävät. Kohdun limakalvon toiminnallinen kerros irtoaa, mikä johtaa kuukautisvuotoon. Kierto toistuu.

Hedelmöitys

Jos siittiö saavuttaa kypsän munasolun, se hedelmöittää sen. Kun siittiö saavuttaa munasolun, munasolun proteiinikuoressa tapahtuu muutos, joka ei enää salli siittiöiden pääsyä soluun. Tässä vaiheessa lapsen geneettinen tieto, mukaan lukien sukupuoli, tallentuu. Äiti antaa vain X-kromosomeja (äiti = XX); jos Y-siittiö hedelmöittää munasolun, lapsesta tulee poika (XY); jos X-siittiö hedelmöittää, lapsesta tulee tyttö (XX).

Hedelmöitys ei ole vain munasolun ja siittiöiden tumamateriaalin yhteenlasku – se on monimutkainen joukko biologisia prosesseja. Munasolua ympäröivät granulosasolut, joita kutsutaan corona radiataksi. Corona radiatan ja munasolun väliin muodostuu zona pellucida, joka sisältää siittiöille spesifisiä reseptoreita, jotka estävät polyspermiaa ja varmistavat hedelmöittyneen munasolun kulkeutumisen munanjohtimen kautta kohtuun. Zona pellucida koostuu kasvavan munasolun erittämistä glykoproteiineista.

Meioosi jatkuu ovulaation aikana. Meioosin jatkuminen havaitaan ovulaatiota edeltävän LH-huipun jälkeen. Kypsän munasolun meioosiin liittyy tumakalvon menetys, kromatiinin kaksiarvoinen muodostuminen ja kromosomien erottuminen. Meioosi päättyy napakappaleen vapautumiseen hedelmöityksen aikana. Korkea estradiolipitoisuus follikkelinesteessä on välttämätön meioosin normaalille prosessille.

Miehen sukusolut siementiehyissä muodostavat mitoottisen jakautumisen seurauksena ensimmäisen asteen siittiöitä, jotka käyvät läpi useita kypsymisvaiheita samalla tavalla kuin naaraspuolinen munasolu. Meioottisen jakautumisen seurauksena muodostuu toisen asteen siittiöitä, joissa on puolet vähemmän kromosomeja (23). Toisen asteen siittiöt kypsyvät spermatideiksi ja jakautumisen jälkeen siittiöiksi. Peräkkäisten kypsymisvaiheiden sarjaa kutsutaan spermatogeeniseksi sykliksi. Ihmisillä tämä sykli on valmis 74 päivässä, ja erilaistumaton spermatogonium muuttuu erittäin erikoistuneeksi siittiöksi, joka kykenee liikkumaan itsenäisesti ja jolla on joukko entsyymejä, joita tarvitaan munasoluun tunkeutumiseen. Liikkeen energia saadaan useista tekijöistä, kuten cAMP:stä, Ca2 ^+:sta, katekoliamiinista, proteiinin liikkuvuustekijästä ja proteiinikarboksimetylaasista. Tuoreessa siemennesteessä olevat siittiöt eivät kykene hedelmöitymään. Ne saavat tämän kyvyn, kun ne pääsevät naisen sukupuolielimiin, missä ne menettävät kalvoantigeenin - tapahtuu kapasitaatio. Munasolu puolestaan erittää tuotetta, joka liuottaa siittiön päätä peittävät akrosomirakkulat, joissa sijaitsee isän puolelta peräisin oleva geneettinen rahasto. Uskotaan, että hedelmöitysprosessi tapahtuu munanjohtimen ampullaarisessa osassa. Munajohtimen suppilo osallistuu aktiivisesti tähän prosessiin, tiiviisti munasarjan osaan kiinnittyen follikkelin ollessa sen pinnalla ja ikään kuin imee munasolun sisäänsä. Munasolu irtoaa munanjohtimien epiteelin erittämien entsyymien vaikutuksesta corona radiatan soluista. Hedelmöitysprosessin ydin koostuu nais- ja miespuolisten lisääntymissolujen yhdistymisestä, jotka on erotettu vanhemman sukupolven organismeista, yhdeksi uudeksi soluksi - tsygootiksi, joka ei ole vain solu, vaan myös uuden sukupolven organismi.

Siittiö vie munasoluun pääasiassa tumamateriaalinsa, joka yhdistyy munasolun tumamateriaalin kanssa yhdeksi tsygootin tumaksi.

Munasolun kypsyminen ja hedelmöitys tapahtuvat monimutkaisten hormonaalisten ja immunologisten prosessien kautta. Eettisistä syistä näitä prosesseja ihmisillä ei ole tutkittu riittävästi. Tietomme perustuu pääasiassa eläinkokeisiin, joilla on paljon yhteistä näiden prosessien kanssa ihmisillä. Uusien lisääntymistekniikoiden kehityksen ansiosta koeputkihedelmöitysohjelmissa on tutkittu ihmisalkion kehityksen vaiheita aina blastokystin vaiheeseen asti in vitro. Näiden tutkimusten ansiosta on kertynyt paljon materiaalia alkion varhaisen kehityksen mekanismien, sen liikkumisen munanjohtimen läpi ja kiinnittymisen tutkimuksesta.

Hedelmöityksen jälkeen tsygootti liikkuu munanjohtimessa ja käy läpi monimutkaisen kehitysprosessin. Ensimmäinen jakautuminen (kahden blastomeerin vaihe) tapahtuu vasta toisena päivänä hedelmöityksen jälkeen. Liikkuessaan munanjohtimessa tsygootti läpikäy täydellisen asynkronisen jakautumisen, mikä johtaa morulan muodostumiseen. Tähän mennessä alkio on vapautunut vitelliinistä ja läpinäkyvistä kalvoista, ja morulavaiheessa alkio saapuu kohtuun, edustaen löyhää blastomeerien kompleksia. Kulku munanjohtimen läpi on yksi raskauden kriittisistä hetkistä. On osoitettu, että alkion/varhaisvaiheen alkion ja munanjohtimen epiteelin välistä suhdetta säätelee autokriininen ja parakriininen reitti, joka tarjoaa alkiolle ympäristön, joka edistää hedelmöitysprosesseja ja varhaista alkionkehitystä. Näiden prosessien säätelijänä uskotaan olevan gonadotrooppista vapauttavaa hormonia, jota tuottavat sekä implantaatiota edeltävä alkio että munanjohtimien epiteeli.

Munanjohtimien epiteeli ilmentää GnRH:ta ja GnRH-reseptoreita ribonukleiinihapon (mRNA) ja proteiinien lähettiläinä. Kävi ilmi, että tämä ilmentyminen on syklistä riippuvaista ja ilmenee pääasiassa kierron luteaalivaiheessa. Näiden tietojen perusteella tutkijaryhmä uskoo, että munanjohtimien GnRH:lla on merkittävä rooli autokriinis-parakriinisen reitin säätelyssä hedelmöityksessä, alkion varhaisessa kehityksessä ja kiinnittymisessä, koska kohdun epiteelissä on merkittäviä määriä GnRH-reseptoreita "kiinnittymisikkunan" maksimaalisen kehityksen aikana.

On osoitettu, että alkiossa havaitaan GnRH:n, mRNA:n ja proteiinin ilmentymistä, ja se lisääntyy morulan muuttuessa blastokystiksi. Uskotaan, että alkion vuorovaikutus munanjohtimen epiteelin ja kohdun limakalvon kanssa tapahtuu GnRH-järjestelmän kautta, mikä varmistaa alkion kehityksen ja kohdun limakalvon vastaanottokyvyn. Ja jälleen kerran monet tutkijat korostavat alkion synkronisen kehityksen ja kaikkien vuorovaikutusmekanismien tarvetta. Jos alkion kuljetus jostain syystä viivästyy, trofoblasti voi osoittaa invasiivisia ominaisuuksiaan ennen kuin se saapuu kohtuun. Tässä tapauksessa voi tapahtua munanjohtimien kautta tapahtuva raskaus. Nopean liikkeen myötä alkio pääsee kohtuun, jossa kohdun limakalvolla ei ole vastaanottokykyä eikä kiinnittyminen välttämättä tapahdu, tai alkio jää kohdun alaosiin eli paikkaan, joka on vähemmän sopiva munasolun jatkokehitykselle.

[ 12 ], [ 13 ]

Munasolun kiinnittyminen

Hedelmöityksen jälkeen munasolu alkaa aktiivisesti jakautua soluiksi 24 tunnin kuluessa. Se pysyy munanjohtimessa noin kolme päivää. Tsygootti (hedelmöitetty munasolu) jatkaa jakautumistaan ja liikkuu hitaasti munanjohinta pitkin kohtuun, jossa se kiinnittyy kohdun limakalvoon (kiinnittyminen). Tsygootista tulee ensin solurykelmä, sitten ontto solupallo eli blastokysti (alkionpussi). Ennen kiinnittymistä blastokysti irtoaa suojakuorestaan. Kun blastokysti lähestyy kohdun limakalvoa, hormonivaihto edistää sen kiinnittymistä. Joillakin naisilla esiintyy tiputteluvuotoa tai kevyttä vuotoa muutaman päivän ajan kiinnittymisen aikana. Kohdun limakalvo paksuuntuu ja kohdunkaula sulkeutuu limaan.

Kolmen viikon aikana blastokystin solut kasvavat soluryppäksi, joka muodostaa vauvan ensimmäiset hermosolut. Vauvaa kutsutaan alkioksi hedelmöityshetkestä raskauden kahdeksanteen viikkoon asti, minkä jälkeen sitä kutsutaan sikiöksi syntymään asti.

Kiinnitysprosessi voi tapahtua vain, jos kohtuun saapuva alkio on saavuttanut blastokystin vaiheen. Blastokysta koostuu solujen sisäosasta – endodermista, josta itse alkio muodostuu, ja solujen ulkokerroksesta – trofektodermista – istukan esiasteesta. Uskotaan, että kiinnittymistä edeltävässä vaiheessa blastokysti ilmentää kiinnittymistä edeltävää tekijää (PIF), verisuonten endoteelikasvutekijää (VEGF) sekä mRNA:ta ja proteiinia VEGF:lle, mikä mahdollistaa alkion erittäin nopean angiogeneesin onnistuneen istutuksen aikaansaamiseksi ja luo tarvittavat olosuhteet sen jatkokehitykselle.

Onnistuneen kiinnittymisen kannalta on välttämätöntä, että kaikki tarvittavat muutokset endometriumsolujen erilaistumisessa näkyvät endometriumissa "kiinnittymisikkunan" ilmestymiseksi, joka normaalisti havaitaan 6.-7. päivänä ovulaation jälkeen, ja että blastokystan saavuttaa tietyn kypsyysasteen ja proteaasit aktivoituvat, mikä helpottaa blastokystan etenemistä endometriumiin. "Endometriumin reseptiivisyys on endometriumin ajallisten ja spatiaalisten muutosten kompleksin huipentuma, jota säätelevät steroidihormonit." "Kiinnittymisikkunan" ilmestymisen ja blastokystan kypsymisen prosessien on oltava synkronisia. Jos näin ei tapahdu, kiinnittymistä ei tapahdu tai raskaus keskeytyy alkuvaiheessa.

Ennen implantaatiota kohdun limakalvon pintaepiteeli peittyy musiinilla, joka estää blastokystan ennenaikaisen kiinnittymisen ja suojaa infektioilta, erityisesti Muc1-episialiinilla, jolla on eräänlainen esteen rooli naisen lisääntymiskanavan fysiologian eri osa-alueilla. Siihen mennessä, kun "implantaatioikkuna" avautuu, alkion tuottamat proteaasit tuhoavat musiinin määrän.

Blastokystan kiinnittyminen kohdun limakalvolle käsittää kaksi vaihetta: vaihe 1 - kahden solurakenteen kiinnittyminen ja vaihe 2 - kohdun limakalvon strooman desidualisaatio. Erittäin mielenkiintoinen kysymys on, miten alkio tunnistaa kiinnittymiskohdan, joka on edelleen avoin. Blastokystan saapumisesta kohtuun kiinnittymisen alkamiseen kuluu 2-3 päivää. Hypoteesin mukaan alkio erittää liukoisia tekijöitä/molekyylejä, jotka vaikuttamalla kohdun limakalvoon valmistavat sitä kiinnittymiseen. Adheesiolla on keskeinen rooli kiinnittymisprosessissa, mutta tämä prosessi, joka mahdollistaa kahden eri solumassan pitämisen yhdessä, on erittäin monimutkainen. Siihen osallistuu valtava määrä tekijöitä. Integriinien uskotaan olevan johtavassa roolissa kiinnittymisessä kiinnittymishetkellä. Integriini-01 on erityisen merkittävä; sen ilmentyminen lisääntyy kiinnittymishetkellä. Integriineillä itsellään ei kuitenkaan ole entsymaattista aktiivisuutta, ja niiden on oltava yhteydessä proteiineihin sytoplasmisen signaalin tuottamiseksi. Japanilaisen tutkijaryhmän tekemä tutkimus on osoittanut, että pienet guanosiinitrifosfaattia sitovat proteiinit RhoA muuttavat integriinejä aktiiviseksi integriiniksi, joka kykenee osallistumaan solujen kiinnittymiseen.

Integriinien lisäksi adheesiomolekyyleihin kuuluvat proteiinit, kuten trofiniini, bustiini ja tastiini.

Trofiniini on kalvoproteiini, jota ilmentyy endometriumin epiteelin pinnalla implantaatiokohdassa ja blastokystan trofektodermin apikaalisella pinnalla. Bustiini ja tustiini ovat sytoplasmisia proteiineja, jotka muodostavat aktiivisen adheesiokompleksin yhdessä trofiniinin kanssa. Nämä molekyylit osallistuvat paitsi implantaatioon myös istukan jatkokehitykseen. Solunulkoiset matriisimolekyylit, osteokantiini ja laminiini, osallistuvat adheesioon.

Erilaisilla kasvutekijöillä on erittäin tärkeä rooli. Tutkijat kiinnittävät erityistä huomiota insuliinin kaltaisten kasvutekijöiden ja niitä sitovien proteiinien, erityisesti IGFBP:n, rooliin implantaatiossa. Näillä proteiineilla on rooli paitsi implantaatioprosessissa, myös verisuonireaktioiden mallintamisessa ja myometriumin kasvun säätelyssä. Parian ym. (2001) mukaan hepariinia sitovalla epidermaalisella kasvutekijällä (HB-EGF), jota ilmentyy sekä kohdun limakalvolla että alkiossa, sekä fibroblastikasvutekijällä (FGF), luun morfogeenisellä proteiinilla (BMP) jne. on merkittävä rooli implantaatioprosesseissa. Kahden solujärjestelmän, kohdun limakalvon ja trofoblastin, adheesiota seuraa trofoblastien invaasiovaihe. Trofoblastisolut erittävät proteaasientsyymejä, jotka mahdollistavat trofoblastin "puristautumisen" solujen väliin stroomaan ja lysoivat solunulkoisen matriisin entsyymillä metalloproteaasi (MMP). Trofoblastin insuliinin kaltainen kasvutekijä II on trofoblastin tärkein kasvutekijä.

Implantaation aikana koko kohdun limakalvo on täynnä immunokompetentteja soluja, jotka ovat yksi tärkeimmistä trofoblastien ja kohdun limakalvon välisen vuorovaikutuksen osista. Alkion ja äidin välinen immunologinen suhde raskauden aikana on samanlainen kuin siirteen vastaanottajan reaktioissa havaittu suhde. Aiemmin uskottiin, että implantaatiota kohtuun säädellään samalla tavalla T-solujen tunnistaessa istukan ilmentämiä sikiön alloantigeenejä. Viimeaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että implantaatioon saattaa liittyä uusi allogeeninen tunnistusreitti, joka perustuu NK-soluihin T-solujen sijaan. Trofoblasti ei ilmennä HLAI- tai luokan II antigeenejä, mutta se ilmentää polymorfista HLA-G-antigeenia. Tämä isältä peräisin oleva antigeeni toimii adheesiomolekyylinä suurten rakeisten leukosyyttien CD8-antigeeneille, joiden määrä lisääntyy kohdun limakalvolla luteiinivaiheen keskivaiheilla. Nämä NK-solut, joilla on CD3-CD8+ CD56+ -markkereita, ovat toiminnallisesti inerttejä Th1-assosioituneiden sytokiinien, kuten TNFcc:n ja IFN-γ:n, tuotannossa verrattuna CD8-CD56+ desiduaalisiin rakeisiin leukosyytteihin. Lisäksi trofoblastit ilmentävät matalan sitoutumiskyvyn (affiniteetin) reseptoreita sytokiineille TNFa, IFN-γ ja GM-CSF. Tämän seurauksena sikiön antigeeneille on vallitseva vaste, joka johtuu vasteesta Th2-proteiinin kautta, eli tuotanto ei ole pääasiassa tulehdusta edistäviä sytokiineja, vaan päinvastoin säätelysytokiineja (il-4, il-10, il-13 jne.). Normaali tasapaino Th1:n ja Th2:n välillä edistää trofoblastien onnistuneempaa invaasiota. Tulehdusta edistävien sytokiinien liiallinen tuotanto rajoittaa trofoblastien invaasiota ja viivästyttää normaalia istukan kehitystä, minkä seurauksena hormonien ja proteiinien tuotanto vähenee. Lisäksi T-sytokiinit lisäävät protrombiinikinaasiaktiivisuutta ja aktivoivat hyytymismekanismeja, mikä aiheuttaa tromboosia ja trofoblastien irtoamista.

Lisäksi immuunivastetta heikentävään tilaan vaikuttavat sikiön ja lapsiveden tuottamat molekyylit - fetuiini ja spermiini. Nämä molekyylit estävät TNF:n tuotantoa. HU-G:n ilmentyminen trofoblastisoluissa estää NK-solujen reseptoreita ja siten myös vähentää immunologista aggressiota tunkeutuvia trofoblasteja kohtaan.

Desiduaaliset stroomasolut ja NK-solut tuottavat sytokiineja GM-CSF, CSF-1, aINF ja TGFbeta, jotka ovat välttämättömiä trofoblastien kasvulle ja kehitykselle, lisääntymiselle ja erilaistumiselle.

Trofoblastien kasvun ja kehityksen seurauksena hormonituotanto lisääntyy. Progesteroni on erityisen tärkeä immuunisuhteille. Progesteroni stimuloi paikallisesti istukan proteiinien, erityisesti TJ6-proteiinin, tuotantoa ja sitoutuu desiduaalisiin leukosyytteihin CD56+16+ aiheuttaen niiden apoptoosin (luonnollisen solukuoleman).

Vastauksena trofoblastien kasvuun ja kohdun spiraaliarteriolien tunkeutumiseen äiti tuottaa vasta-aineita (esto), joilla on immunotrofinen tehtävä ja jotka estävät paikallisen immuunivasteen. Istukka muuttuu immunologisesti etuoikeutetuksi elimeksi. Normaalisti kehittyvässä raskaudessa tämä immuunitasapaino vakiintuu 10–12 raskausviikkoon mennessä.

Raskaus ja hormonit

Istukkahormoni on hormoni, jota esiintyy äidin veressä hedelmöityshetkestä lähtien. Istukka tuottaa sitä. Se on hormoni, joka havaitaan raskaustestillä, mutta sen taso nousee niin korkeaksi, että se havaitaan vasta 3–4 viikkoa viimeisten kuukautisten ensimmäisen päivän jälkeen.

Raskauden eri vaiheita kutsutaan raskauskolmanneksiksi eli kolmen kuukauden jaksoiksi, koska jokaisessa vaiheessa tapahtuu merkittäviä muutoksia.