Fosfolipidivastainen oireyhtymä ja raskauden epäonnistuminen

Fosfolipidivajausoireyhtymä on yleisin trombofiilisten komplikaatioiden ja niihin liittyvän keskenmenon syy. On erotettava primaarinen ja sekundaarinen fosfolipidivajausoireyhtymä – autoimmuunisairauden (useimmiten systeeminen lupus erythematosus) yhteydessä esiintyvä oireyhtymä. Primaarisen ja sekundaarisen oireyhtymän välillä ei ole suurta eroa kaikissa parametreissä, ainoastaan autoimmuunisairauden oireet lisätään sekundaarisiin. On myös niin sanottu "katastrofaalinen fosfolipidivajausoireyhtymä".

Fosfolipidivasta-aineiden aiheuttaman oireyhtymän syy on edelleen epäselvä, mutta virusinfektioiden uskotaan olevan osasyynä siihen. Fosfolipidivasta-aineiden patogeneesiin liittyvät heterogeenisen spesifisyyden omaavat autovasta-aineet, jotka kohdistuvat negatiivisesti varautuneisiin fosfolipideihin tai fosfolipidejä sitoviin proteiineihin.

Lukuisien tutkimusten perusteella alan asiantuntijoiden työryhmä hyväksyi seuraavat fosfolipidivastatoksiin liittyvät kriteerit viimeisimmässä symposiumissaan syyskuussa 2000 Ranskassa, jotta eri maissa tehtyjä tutkimuksia voitaisiin vertailla.

AFS:n luokittelu- ja määritelmäkriteerit

Kliiniset kriteerit

Verisuonitromboosi - yksi tai useampi kliininen valtimo- tai laskimotukos missä tahansa kudoksessa tai elimessä. Tromboosi on varmistettava Doppler- tai histologisella tutkimuksella, lukuun ottamatta pienten pinnallisten laskimoiden tromboosia. Histologista vahvistusta varten tromboosiin ei saa liittyä tulehdusprosesseja verisuonen seinämässä.

Raskauden aikana:

• Yksi tai useampi epäselvä morfologisesti normaalin yli 10. raskausviikkoa vanhan sikiön kuolema, jonka morfologia on ultraäänellä tai suoralla sikiötutkimuksella todettu normaaliksi.
• Yksi tai useampi morfologisesti normaalin vastasyntyneen ennenaikainen syntymä ennen 34. raskausviikkoa raskausmyrkytyksen tai -eklampsian tai vaikean istukan vajaatoiminnan vuoksi.
• Kolme tai useampia epäselviä spontaaneja keskenmenoja ennen 10. raskausviikkoa äidillä, kun anatomiset, hormonaaliset ja geneettiset syyt on suljettu pois.

Laboratoriokriteerit:

• Veren IgG- ja/tai IgM-isotyyppien kardiolipiinivasta-aineet, keskisuurina tai korkeina tittereinä, kaksi tai useampi peräkkäinen määritys kuuden viikon välein, testattuna beeta2-glykoproteiini-1:stä riippuvien kardiolipiinivasta-aineiden standardientsyymi-immunomäärityksellä.
• Lupus-antikoagulanttia esiintyy plasmassa kahdella tai useammalla peräkkäisellä kerralla, kun testaus tehdään kuuden viikon välein, International Society for Thrombosis and Hemostasis -ohjeiden mukaisesti seuraavasti:
  • Fosfolipidien määräämän hyytymisajan pidentyminen hyytymistesteissä: aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT); vuohen hyytymisaika; käärmeenmyrkkytesti; protrombiiniajan pidentyminen, teksariiniaika.
  • Hyytymisajan korjaamatta jättäminen seulontatestissä, kun sitä sekoitetaan normaaliin verihiutaleköyhään plasmaan.
  • Pitkittyneen hyytymisajan lyhentäminen tai korjaaminen lisäämällä seulontatestiin ylimääräisiä fosfolipidejä.
  • Muiden koagulopatioiden, kuten tekijä VIII:n estäjän, hepariinin jne., poissulkeminen.

Seuraavat testit eivät sisälly laboratoriokriteereihin: matalat kardiolipiinivasta-ainepitoisuudet, IgA-kardiolipiinivasta-aineet, anti-beeta2-glykoproteiini-1, vasta-aineet protrombiinille, anneksiinille tai neutraaleille fosfolipideille, väärä positiivinen Wassermanin reaktio.

Työryhmä uskoo, että nämä menetelmät vaativat lisätutkimuksia. Mitä tulee anti-beeta2-glykoproteiini-1:een, jolla useimmat tutkijat uskovat olevan keskeinen rooli trombofilian kehittymisessä, tämä testi vaatii laboratorioiden sisäistä standardointia ja teknistä parantamista. Ehkä tulevaisuudessa tästä testistä tulee tärkein kriteeri fosfolipidivasta-aineen oireyhtymän diagnosoinnissa.

Tällä hetkellä on tehty tutkimuksia anti-beeta2-glykoproteiini-1:n IgA:n ja IgG:n roolista fosfolipidivasta-aineiden kehittymisessä. Naisryhmissä, joilla oli kliininen kuva fosfolipidivasta-aineista ilman kardiolipiinivasta-aineita ja LA:ta, havaittiin näiden vasta-aineiden korkea taso.

Kirjallisuustietojen mukaan antifosfolipidisyndrooman ilmaantuvuus toistuvasti keskenmenoja sairastavilla potilailla on 27–42 %.

Tämän tilan esiintyvyysväestössä ei ole tutkittu maassamme, mutta Yhdysvalloissa se on 5 %.

Endogeenisten ärsykkeiden vaikutuksesta muodostuu kaksi antifosfolipidivasta-aineiden luokkaa:

1. Fosfolipidivasta-aineet, jotka pidentävät in vitro fosfolipidiriippuvaisia hyytymisreaktioita vaikuttamalla protrombiinin ja tekijöiden Xa, Va Ca2 ⁺ -riippuvaiseen sitoutumiseen protrombiiniaktivaattorikompleksin (protrombinaasi) - lupusantikoagulantin (LA) kokoonpanon aikana;
2. Kardiolipiiniin perustuvilla immunologisilla testeillä määritetyt fosfolipidivasta-aineet ovat kardiolipiinivasta-aineita (ACA).

Fosfolipideille ominaisia autovasta-aineita voi muodostua sekä eksogeenisten että endogeenisten ärsykkeiden vaikutuksesta. Eksogeeniset ärsykkeet liittyvät pääasiassa tarttuviin antigeeneihin, ja ne johtavat ohimenevien vasta-aineiden muodostumiseen, jotka eivät aiheuta tromboembolisia häiriöitä. Esimerkki tällaisista eksogeenisistä fosfolipidivasta-aineista ovat Wassermannin reaktiossa havaitut vasta-aineet.

Endogeenisten ärsykkeiden vaikutuksesta muodostuvat vasta-aineet liittyvät endoteelin hemostaasin häiriintymiseen. Nämä fosfolipidivasta-aineet aiheuttavat tromboembolisia häiriöitä, jotka usein liittyvät aivohalvauksiin, nuorten sydänkohtauksiin, muihin trombooseihin ja tromboembolioihin sekä Snedonin oireyhtymän kehittymiseen. Tälle ilmiölle saatiin selitys viime vuosina, kun havaittiin, että autoimmuunisairauksia, mutta ei tartuntasairauksia, sairastavien potilaiden seerumeissa olevien vasta-aineiden sitoutumiseen kardiolipiiniin tarvitaan plasmakomponentti (kofaktori), joka tunnistettiin beeta-glykoproteiini-1 beeta1-GP-1:ksi. Tämän ilmiön yksityiskohtaisemmassa tutkimuksessa tutkijat osoittivat, että autoimmuunisairauksia sairastavien potilaiden seerumeista eristetyt kardiolipiinivasta-aineet reagoivat kardiolipiinin kanssa vain uGP-1:n läsnä ollessa, kun taas erilaisissa tartuntataudeissa (malaria, tarttuva mononukleoosi, tuberkuloosi, hepatiitti A ja kuppa) sairastavilla potilailla syntetisoitujen kardiolipiinivasta-aineiden (AKA) sitoutuminen ei vaatinut kofaktoria järjestelmässä. Lisäksi beeta2-GP-1:n lisääminen esti joissakin tapauksissa tartuntatauteja sairastavien potilaiden seerumin vuorovaikutusta kardiolipiinin kanssa. Saatujen tulosten kliinisessä analyysissä kävi ilmi, että tromboottisten komplikaatioiden kehittyminen liittyi kofaktoririippuvaisten kardiolipiinivasta-aineiden synteesiin. Muiden tietojen mukaan kuitenkin jopa fosfolipidivasta-aineiden (APA) kyky vuorovaikuttaa kardiolipiinin kanssa määräytyy useiden muiden tekijöiden perusteella jopa fosfolipidivasta-aineoireyhtymää sairastavilla potilailla beeta2-GP-1:n läsnäolosta huolimatta. Siten matalan aviditeetin omaavien fosfolipidivasta-aineiden sitoutuminen kardiolipiiniin riippuu enemmän kofaktorin läsnäolosta järjestelmässä kuin mitä vaadittaisiin, jos potilaiden seerumeissa on korkean aviditeetin vasta-aineita. Päinvastoin, AE Gharavi (1992) korostaa, että kofaktoririippuvuus on ominaista korkean aviditeetin vasta-aineille. Aikaisemmin, tutkittaessa antifosfolipidisyndroomaa sairastavien potilaiden seerumeita, osoitettiin, että heidän veriseerumissaan on antifosfolipidivasta-aineiden lisäksi suuri määrä erilaisia fosfolipidejä sitovia proteiineja, jotka reagoivat anionisten fosfolipidien kanssa (apolipoproteiinit, lipokortiinit, istukan antikoagulanttiproteiini, hyytymisen estäjät, C-reaktiivinen proteiini jne.).

Yllä olevat tiedot viittaavat ainakin kahden kardiolipiiniä sitovan vasta-ainepopulaation olemassaoloon. Joillakin niistä ("tarttuvilla" vasta-aineilla) on kyky tunnistaa suoraan fosfolipidien negatiivisesti varautuneita epitooppeja, kun taas toiset ("autoimmuunivasta-aineet") reagoivat monimutkaisen epitoopin kanssa, joka koostuu fosfolipidistä ja beeta2-GP-1:stä, ja mahdollisesti muista fosfolipidejä sitovista proteiineista.

Tromboottisten komplikaatioiden kehittyminen liittyy "autoimmuuni" (kofaktorista riippuvien) vasta-aineiden synteesiin.

Synnytyskäytännössä lupusantikoagulantilla on suuri merkitys. Uskotaan, että lupusantikoagulantin havaitseminen veressä on laadullinen ilmentymä tiettyjen fosfolipidien (kardiolipiini, fosfatidyylietanoli, fosfatidyylikoliini, fosfatidyyliseriini, fosfatidyyli-inasitoli, fosfatidyylihappo) autovasta-aineiden tasojen vaikutuksesta hemostaasin tilaan.

Erittäin mielenkiintoinen lähestymistapa keskenmenon immunologisten näkökohtien tulkintaan esitetään A. Beerin ja J. Kwakin (1999, 2000) teoksissa. Kirjoittajat tunnistavat viisi immuunijärjestelmän häiriöiden luokkaa, jotka aiheuttavat tavanomaisia keskenmenoja, koeputkihedelmöityksen epäonnistumisia ja joitakin hedelmättömyyden muotoja.

1. Luokka I - puolisoiden yhteensopivuus HLA-järjestelmän mukaan ja tällä hetkellä tunnettujen HLA-antigeenien yhteys lisääntymishäiriöihin. Kirjoittajien mukaan HLA-yhteensopivuus johtaa istukan tehottomaan "naamiointiin" ja tekee siitä alttiin äidin immuunihyökkäykselle.
2. Luokka II - fosfolipidivasta-aineiden verenkiertoon liittyvä fosfolipidivasta-aineiden oireyhtymä. Fosfolipidivasta-aineiden oireyhtymän esiintyvyys potilailla, joilla on toistuva keskenmeno, on 27–42 %. Raskauden epäonnistumisen patogeneettinen perusta APS:ssä on tromboottiset komplikaatiot, joita esiintyy kohtu-istukan tasolla. Lisäksi fosfatidyyliseriinillä ja fosfatidyylietaanalamiinilla on tärkeä rooli kiinnittymisprosessissa "molekyyliliimana". Näiden fosfolipidien vasta-aineiden läsnä ollessa sytotrofoblastien erilaistuminen synkytiotrofoblasteiksi voi häiriintyä, mikä johtaa raskauden keskeytymiseen alkuvaiheessa.
3. Immunologisten häiriöiden luokkaan III kuuluvat antinukleaariset ja antihistonivasta-aineet, jotka aiheuttavat 22 % immuunigeneesin keskenmenoista. Näiden vasta-aineiden läsnä ollessa autoimmuunisairauksien ilmenemismuotoja ei välttämättä esiinny, mutta istukassa havaitaan tulehduksellisia muutoksia.
4. Kategoria IV - siittiövasta-aineiden esiintyminen. Tähän immunologisten häiriöiden luokkaan kuuluu 10 %:lla potilaista, joilla on tavanomaisia keskenmenoja ja lapsettomuutta. Siittiövasta-aineita havaitaan naisilla, joilla on fosfolipidivasta-aineita seriinille tai etanoliamiinille.
5. V-luokka on vakavin, ja siihen kuuluu 45 % naisista, joilla on implantaatiohäiriöistä johtuvia IVF-epäonnistumisia. Tämä luokka on jaettu useisiin osioihin.

Kohta 1 liittyy luonnollisten tappajasolujen CD 56 -pitoisuuden nousuun veressä yli 12 %. Kirjoittajien mukaan CD 56+ -pitoisuuden noustessa yli 18 % alkio kuolee aina. Tämän tyyppisiä soluja esiintyy sekä veressä että kohdun limakalvolla. Sytotoksisen vaikutuksensa lisäksi ne syntetisoivat tulehdusta edistäviä sytokiineja, mukaan lukien TNFa:aa. Liiallisten tulehdusta edistävien sytokiinien seurauksena kiinnittymisprosessit häiriintyvät, trofoblastisolut vaurioituvat, mikä johtaa trofoblastien vajaatoiminnan ja istukan vaurioitumiseen sekä alkion/sikiön kuolemaan (samankaltaisia tietoja ovat saaneet myös muut kirjoittajat).

V-kategorian toinen osio liittyy CD19+5+-solujen aktivoitumiseen. Yli 10 %:n tasoa pidetään patologisena. Näiden solujen tärkein merkitys liittyy vasta-aineiden tuotantoon hormoneille, jotka ovat välttämättömiä raskauden normaalille kehitykselle: estradioli, progesteroni ja istukkahormoni. Lisäksi voi ilmetä vasta-aineita kilpirauhashormoneille ja kasvuhormoneille. CD 19+5+ -solujen patologisen aktivoitumisen yhteydessä kehittyy luteaalivaiheen vajaatoiminta, riittämätön vaste ovulaation stimulaatiolle, "resistenttien munasarjojen" oireyhtymä, munasarjojen ennenaikainen "ikääntyminen" ja ennenaikainen vaihdevuodet. Näiden hormonien suoran vaikutuksen lisäksi näiden solujen liiallinen aktiivisuus aiheuttaa puutteita kiinnittymistä valmistavissa reaktioissa kohdun limakalvolla ja myometriumilla ja myöhemmin desiduakudoksessa. Tämä ilmenee tulehduksellisissa ja nekroottisissa prosesseissa desiduassa, fibrinoidien muodostumisen häiriöinä ja fibriinin liiallisena kertymisenä.

Kohdassa 3 on paljon CD 19+5+ -soluja, jotka tuottavat vasta-aineita välittäjäaineille, kuten serotoniinille, endorfiineille ja enkefaliineille. Nämä vasta-aineet vaikuttavat munasarjojen vastustuskykyyn stimulaatiolle, vaikuttavat myometriumin kehitykseen ja heikentävät verenkiertoa kohdussa implantaation aikana. Näiden vasta-aineiden läsnä ollessa potilailla voi esiintyä masennusta, fibromyalgiaa, unihäiriöitä ja paniikkitiloja.

Tällainen eriytetty lähestymistapa mahdollistaa yksilöllisen lähestymistavan eri immuunipuolten roolin ratkaisemiseen tavanomaisen keskenmenon synnyssä. Valitettavasti tällainen selkeä jako ei toimi kliinisessä käytännössä. Useimmiten antifosfolipidisyndroomaa sairastavilla potilailla voi olla vasta-aineita hCG:lle ja kilpirauhasen vasta-aineille jne.

Viime vuosina on keskusteltu laajasti alloimmuunisuhteiden ongelmasta HLA-antigeenien yhteensopivuuden suhteen. Monet tutkijat kyseenalaistavat tämän ongelman olemassaolon ottaen huomioon, että HLA-antigeenejä ei ilmennetä trofoblasteissa. Tämän ongelman tutkimus nousi esiin jo 1970-luvulla. Useat tutkijat uskoivat, että leukosyyttien herkistyminen, kuten punasolujen herkistyminenkin, liittyy keskenmenoon. Rh- ja ABO-konfliktiraskaudessa yleisin raskauden komplikaatio on raskauden keskeytymisen uhka. Mutta jopa ilman herkistymistä raskauden keskeytymisen uhka on yleisin komplikaatio. Vaikka sikiö olisi vaurioitunut vakavasti ja kuollut hemolyyttiseen sairauteen, raskauden keskeytyminen ei usein tapahdu itsestään. Useiden vuosien aikana tekemämme työ on osoittanut, että tavanomaisella keskenmenolla ei yleensä ole suoraa etiologista yhteyttä Rh- ja ABO-herkistymiseen. Useat raskaudenkeskeytymiset, erityisesti 7-8 viikon jälkeen (aika, jolloin Rh-tekijä ilmenee sikiössä), voivat johtaa herkistymiseen, mikä vaikeuttaa raskauden kulkua. Tällaisen raskauden hoidossa ilmenee monimutkaisia ongelmia. Onko syytä tutkia ja hoitaa tavanomaista keskenmenoa, jos potilaalla on Rh-herkistymistä, koska pitämällä raskautta yllä alkuvaiheessa voit saada sikiön, jolla on myöhemmissä vaiheissaan edematoottinen hemolyyttinen sairaus.

Kirjallisuudessa kiinnitetään erityistä huomiota histokompatibiliteettiantigeenien rooliin keskenmenossa. Äidin elimistön allosensitisoitumisen todennäköisyys sikiön leukosyytti-antigeeneille on melko suuri, kun otetaan huomioon niiden varhainen muodostuminen ja kyky tunkeutua istukan läpi. Kysymystä leukosyytti-herkistymisen etiologisesta roolista pidetään erittäin kiistanalaisena. Monet tutkijat yhdistävät etiologisesti leukosensitisaation keskenmenoon ja suosittelevat immunosuppressiivista hoitoa.

Data-analyysi osoitti, että terveillä moniannoisilla naisilla leukosyyttien vastaista herkistymistä havaitaan paljon useammin kuin raskaana olevilla naisilla, joilla on toistuva keskenmeno (33,6 % ja 14,9 %). Samalla paljastuu useita piirteitä: naisilla, joilla oli ollut normaaliin synnytykseen päättyneitä monisikiöraskauksia, leukosyyttien herkistymistä esiintyi neljä kertaa useammin kuin niillä, joiden raskaudet keskeytettiin keinotekoisella abortilla (33,6 % vs. 7,2 %). Näiden vasta-aineiden tiheä havaitseminen terveiden moniannoisten naisten veressä osoitti niiden vaarattomuuden lisääntymisprosesseille. Toisaalta lymfosytotoksisten ja leukoagglutinoivien vasta-aineiden esiintymistiheyden lisääntyminen terveiden naisten veressä synnytykseen päättyvien normaalien raskauksien määrän kasvaessa osoittaa tämän tyyppisen isosensitisaation fysiologisen eikä patologisen merkityksen. Leukosyyttien vasta-aineiden tuotanto on luonnollinen prosessi, koska sikiö sisältää välttämättä äidin kanssa yhteensopimattomia siirtoantigeenejä, ja ne ilmeisesti suojaavat sikiötä äidin immuunijärjestelmän lymfosyyttien haitallisilta vaikutuksilta.

Tutkimustietojen mukaan keskenmenon kokeneiden raskaana olevien naisten soluimmuniteetindikaattoreita tutkittaessa ei havaittu havaittavia eroja heidän ja fysiologisen raskauden omaavien naisten välillä. Blastitransformaatioreaktion arvo fytohemagglutiniinilla, blastitransformaatioreaktion intensiteetti sekasoluviljelmässä ja seerumin immunoglobuliinien pitoisuus eivät eronneet tilastollisesti. Samalla keskenmenon sattuessa naisten seerumi stimuloi merkittävästi useammin soluimmuniteettia, ja seerumin estävä tekijä havaittiin mutkattomassa raskaudessa. Fysiologisessa raskaudessa 83,3 %:lla naisista oli lymfosyyttien herkistymistä sikiön antigeeneille. Tavanomaisen keskenmenon kokeneilla raskaana olevilla naisilla soluherkistyminen oli heikompaa ja harvinaisempaa, ja seerumin estävä vaikutus oli yleensä poissa.

Havaitut erot viittaavat raskaana olevien naisten seerumin estävien ominaisuuksien heikkenemiseen uhanalaisen keskenmenon yhteydessä. Ilmeisesti veriseerumin immunosäätelevillä ominaisuuksilla on ratkaiseva rooli raskauden kehittymisessä. Seerumin estävien ominaisuuksien heikkenemisen myötä raskauden keskeytymiseen johtavat mekanismit aktivoituvat. Monet tutkijat ovat saaneet samankaltaisia tietoja.

Tätä teoriaa seerumin estävien ominaisuuksien roolista raskauden ylläpitämisessä ei hyväksytä monien tutkijoiden keskuudessa. Heidän pääasiallisena perustelunaan on, että on olemassa naisia, joilla on ollut normaali raskaus, mutta joilla ei ole estäviä vasta-aineita.

Lisäksi estävien vasta-aineiden määritysmenetelmät eivät ole standardoituja, ja niiden herkkyys on alhainen, joten eri laboratorioissa ei saada tarkasti ja samankaltaisia tuloksia. Estävien vasta-aineiden määrittämisessä sekasoluviljelmän reaktiolla on myös useita puutteita:

1. vasteiden vaihtelu eri potilaiden välillä ja jopa samojen potilaiden välillä, mutta eri aikoina suoritettujen tutkimusten aikana;
2. vaikeudet arvioida suppressioastetta suhteessa estotoimintaan;
3. menetelmän herkkyys ei ole tiedossa;
4. tuloksen arviointimenetelmää ja -standardeja ei ole standardoitu;
5. Ei ole olemassa yhtä ainoaa menetelmää datan tulkintaan.

Tästä huolimatta monet tutkimusryhmät pitävät tätä ongelmaa keskenmenon immunologisten tekijöiden joukossa. Uskotaan, että estävät vasta-aineet voivat toimia monella tapaa. Ne voivat kohdistua äidin lymfosyyttien antigeenispesifisiin reseptoreihin, mikä estää niiden reaktion sikiö-istukan kudosantigeeneihin; tai ne voivat reagoida sikiö-istukan kudosantigeenien kanssa ja estää niiden tunnistamisen äidin lymfosyyteissä. Uskotaan myös, että estävät vasta-aineet ovat anti-idiotyyppisiä vasta-aineita, jotka kohdistuvat muiden vasta-aineiden antigeenispesifisiin puoliin (idiotyyppeihin), ts. T-lymfosyyttien pinnalla olevat antigeenireseptorit voivat sitoutua ja siten niiden vaikutus sikiötä vastaan estyy. On näyttöä siitä, että ne voivat sitoutua vasta-aineiden anti-HLA-DR-antigeeneihin ja anti-Fc-reseptoreihin.

Estävien vasta-aineiden lisäksi on tietoa lymfosytotoksisten vasta-aineiden roolista aviomiehen lymfosyyttejä vastaan. Useimmat tutkijat uskovat, että ne, kuten estävät vasta-aineetkin, ovat seurausta normaalista raskaudesta. 20 %:lla ne havaitaan ensimmäisen normaalin raskauden jälkeen, ja niitä esiintyy 64 %:lla naisista, jotka synnyttävät onnistuneesti ja useita kertoja. Naisilla, joilla on tavanomainen keskenmeno, ne ovat paljon harvinaisempia (9–23 %).

Lisäksi on olemassa tutkimuksia, jotka osoittavat, että neutrofiilispesifisten vasta-aineiden esiintyminen isän antigeenejä vastaan äidissä voi liittyä vaikeaan neutropeniaan sikiöllä. Neutrofiilispesifiset antigeenit NA1, NA2, NB1 ja NC1 karakterisoivat ensimmäisen kerran Lalezari ym. (1960). Muita neutrofiiliantigeenejä NB2, ND1, NE1 löysivät Lalezari ym. (1971), Verheugt F. ym. (1978) ja ClaasF. ym. (1979).

N-antigeenit ovat riippumattomia muista neutrofiilien pinnalla olevista antigeeneistä, kuten HLA-f:stä. Tärkeimmät vasta-ainetuotantoa indusoivat antigeenit ovat NA1- ja NB1-antigeenit. Neutrofiilikohtaisten vasta-aineiden havaitsemisfrekvenssi vaihtelee eri tutkimuksissa 0,2 prosentista 20 prosenttiin. Tämä ero johtuu siitä, että näiden vasta-aineiden havaitsemismenetelmät ovat tulleet saataville vasta äskettäin, ja siitä, että vaikea neutropenia vastasyntyneillä on harvinaista. Useimmiten näillä lapsilla kehittyy infektio varhain ja sepsis etenee hyvin nopeasti. Siksi kirjoittajat suosittelevat, että kaikilta epäselvää neutropeniaa sairastavilta vastasyntyneiltä, erityisesti keskosilta, tulisi testata äiti neutrofiilien vasta-aineiden varalta. Neutrofiilien vasta-aineiden esiintyminen äidissä ei aiheuta neutropeniaa, kuten Rh-vasta-aineet, edellyttäen, että ne eivät ole autoimmuunisairauksia.

Toistuvasta keskenmenosta kärsivillä naisilla voidaan havaita autovasta-aineita omia lymfosyyttejä vastaan – lymfosytotoksisia autovasta-aineita, joita havaitaan 20,5 %:lla toistuvasta keskenmenosta kärsivistä naisista, kun taas fysiologisesti normaaleissa raskauksissa niitä ei havaita.

Seerumin esto-ominaisuuksien heikkeneminen liittyy puolisoiden yhteensopivuuteen HLA-järjestelmän (ihmisen leukosyytti-antigeenit) antigeenien kanssa. HLA-järjestelmä tai vanha nimi "päähistoyhteensopivuuskompleksi" on geeniryhmä, jonka proteiinit toimivat identiteettimarkkereina eri solujen pinnalla, joiden kanssa T-lymfosyytit ovat vuorovaikutuksessa omien reseptoriensa kautta immuunireaktiossa. Ne tunnistettiin ensimmäisen kerran siirteen hyljintäreaktiossa. HLA koostuu ryhmästä luokkien I, II ja III geenejä, jotka sijaitsevat 6. kromosomissa. Tällä järjestelmällä on valtava polymorfismi ja vain yhden kromosomin sisällä sen geenien mahdollisten yhdistelmien määrä on ^3x106.

HLA-luokkaan I kuuluvat HLA-AB- ja -C-lokukset – nämä geenit edustavat peptidiperhettä, jotka reagoivat T-sytotoksisten (CD8+) solujen kanssa.

Luokkaan II kuuluvat HUDP-, -DQ- ja DR-lokukset – ne vuorovaikuttavat pääasiassa T-auttajasolujen (CD4+) kanssa. Luokan III geenien alue osallistuu merkittävästi tulehdusprosesseihin ja sisältää komplementtikomponenttien C2, C4 ja Bf (properdiinitekijä) alleeleja sekä TNF:ää (tuumorinekroositekijä) ja useita isoentsyymejä. Lisäksi äskettäin havaittiin, että luokan I molekyylit vuorovaikuttavat myös NK-solujen kanssa estäen solujen hajoamisen.

Kromosomissa 19 on suuri joukko NK-solureseptorien kaltaisia immunoglobuliineja - nämä ovat niin sanottuja ei-klassisia lokuksia HLA-E, -F ja G. Ne osallistuvat myös immuunivasteisiin, ja sikiön HLA-G-lokus ilmentyy trofoblastissa.

Geenien alleelivarianteilla on eri esiintymistiheydet. Alleelifrekvenssi-indikaattoria käytetään geneettisenä markkerina useille sairauksille.

Viime vuosina HLA-järjestelmän yhteyksiä erilaisiin sairauksiin on tutkittu erittäin intensiivisesti. On todettu, että autoimmuunisairauksia, kuten niveltulehdusta ja Reiterin tautia, esiintyy 95 %:lla HLA B27 -alleelia kantavista potilaista, eli lähes 20 kertaa useammin kuin tätä antigeenia esiintyy väestössä.

86,4 %:lla antifosfolipidioireyhtymää sairastavista potilaista määritetään HLA DQ4. Jos aviomiehellä on HLA DQ 201, 50 %:lla tapauksista esiintyy anembryoniaa.

Jos puolisoilla on HLA B14, heidät tulisi testata adrenogenitaalisen oireyhtymän geenin varalta; HLA B18:n kanssa on suuri todennäköisyys saada lapsi, jolla on kehityshäiriöitä.

Tavanomaisessa keskenmenossa havaittiin joidenkin alleelien ja HLA-fenotyyppien esiintymistiheyden kasvua: A19, B8, B13, B15, B35, DR5, DR7, niiden esiintymistiheys on 19%, 9,5%, 19%, 17,5%, 22,2%, 69,6% ja 39,1% verrattuna 6,3%, 3,8%, 10,3%, 16,7%, 29,9% ja 22,7% naisilla, joilla on mutkaton raskaus.

HLA-fenotyypin lisäksi monet tutkijat uskovat, että puolisoiden yhteensopivuudella HLA-antigeenien perusteella on erittäin tärkeä rooli. Pääajatuksena on, että HLA-järjestelmän yhteensopivuudessa ei kehity vasta-aineita, jotka toimivat estävän tekijän roolissa. Jos puolisot ovat yhteensopivia yli kahden HLA-antigeenin perusteella, keskenmenon riski on lähes 100%.

Puolisoiden yhteensopivuus HLA-järjestelmän mukaan ja sen merkitys lisääntymisessä ovat olleet pitkään immunologien ja synnytyslääkäreiden huomion kohteena. Lymfosyyttiterapian roolia tavanomaisen keskenmenon hoidossa isän tai luovuttajan tai molempien lymfosyyttejä käyttäen tutkitaan laajasti. Tällä terapialla on monia kannattajia.

Samaan aikaan tällä terapialla on monia vastustajia, jotka uskovat, että yhteensopivuudella tuskin on merkitystä eikä lymfosyyttiterapia anna samaa vaikutusta kuin tämän terapian kannattajat.

Metodologisesti erilaisilla lähestymistavoilla tähän ongelmaan on saatu erilaisia tuloksia: eri potilasryhmillä, eri määrillä annetuilla lymfosyyteillä, eri raskauskausilla, jolloin hoito suoritetaan, jne.

Kirjallisuudessa on toinenkin omaperäinen näkökulma HLA-järjestelmään. Chiristiansen OB et al. (1996) mukaan vanhempien antigeenien yhteensopivuuden vaikutus ei välttämättä ole immunologista alkuperää. Hiirialkioilla tehdyissä kokeissa kirjoittajat osoittivat HLA:han läheisesti liittyvän letaalin resessiivisen geenin olemassaolon. Tietyille HLA-alleeleille homotsygoottiset hiiren alkiot kuolevat alkionkehityksen eri vaiheissa. Myös ihmisillä voi olla samanlainen HLA-kompleksi. Jos näin on, vanhempien HLA-yhteensopivuus voi olla toissijaista ja heijastaa alkion homotsygoottisuutta HLA:han liittyvän letaaligeenin suhteen.

Tämän alan lisätutkimukset antavat meille mahdollisuuden määrittää tarkemmin HLA:n paikan lisääntymisjärjestelmässä.

[ 1 ]