Uusi terapia saa hiiret laihtumaan kohdistumalla ruokahalukeskukseen.

Nature-lehdessä julkaistu uraauurtava artikkeli kuvaa lupaavaa uutta lihavuushoitoa, joka johtaa suurempaan painonpudotukseen hiirillä kuin nykyiset lääkkeet. Lähestymistavassa molekyylit toimitetaan aivojen ruokahalukeskukseen ja vaikutetaan aivojen neuroplastisuuteen.

"Mielestäni markkinoilla olevat lääkkeet ovat ensimmäisen sukupolven laihdutuslääkkeitä. Nyt olemme kehittäneet uudenlaisen laihdutuslääkkeen, joka vaikuttaa aivojen plastisuuteen ja näyttää olevan erittäin tehokas."

Näin väittää apulaisprofessori ja ryhmänjohtaja Christoffer Clemmensen Kööpenhaminan yliopiston Novo Nordisk -säätiön perusmetaboliatestitutkimuskeskuksesta, joka on arvostetussa Nature-tieteellisessä lehdessä julkaistun uuden tutkimuksen vanhempi kirjoittaja.

Tutkimuksessa Christoffer Clemmensen ja hänen kollegansa osoittavat uuden käyttötarkoituksen laihdutushormonille GLP-1. GLP-1:tä voidaan käyttää "Troijan hevosena" tietyn molekyylin toimittamiseen hiirten aivoihin, missä se vaikuttaa onnistuneesti aivojen plastisuuteen ja johtaa painonpudotukseen.

"GLP-1:n vaikutus yhdessä näiden molekyylien kanssa on erittäin voimakas. Joissakin tapauksissa hiiret laihtuvat kaksi kertaa enemmän kuin pelkällä GLP-1:llä hoidetut hiiret", Clemmensen sanoo.

Tämä tarkoittaa, että tulevat potilaat voivat saavuttaa saman vaikutuksen pienemmällä annoksella. Lisäksi uudesta lääkkeestä voi tulla vaihtoehto niille, jotka eivät reagoi hyvin olemassa oleviin laihdutuslääkkeisiin.

"Hiiritutkimuksemme osoittavat samanlaisia sivuvaikutuksia kuin nykyisillä laihdutuslääkkeillä hoidetuilla potilailla, mukaan lukien pahoinvointia. Mutta koska lääke on niin tehokas, voimme mahdollisesti pienentää annostusta ja siten vähentää joitakin sivuvaikutuksia tulevaisuudessa – vaikka emme vielä tiedä, miten ihmiset reagoivat lääkkeeseen", hän lisää.

Uuden laihdutuslääkkeen testaus on vielä niin sanotussa prekliinisessä vaiheessa, joka perustuu solu- ja eläinkokeisiin. Seuraava vaihe on kliiniset kokeet, joihin osallistuu ihmisiä.

"Tiedämme jo, että GLP-1-pohjaiset lääkkeet voivat aiheuttaa painonpudotusta. GLP-1:een kiinnittämämme molekyyli vaikuttaa niin kutsuttuun glutamaattiseen välittäjäainejärjestelmään, ja itse asiassa muut ihmisillä tehdyt tutkimukset viittaavat siihen, että tällä yhdisteperheellä on merkittävä painonpudotuspotentiaali. Mielenkiintoista tässä on se, minkä vaikutuksen saamme, kun yhdistämme nämä kaksi yhdistettä yhdeksi lääkkeeksi", Clemmensen korostaa.

Lääkkeen on läpikäytävä kolme kliinisen tutkimuksen vaihetta, joihin osallistuu ihmisiä, ja tämä voi kestää kahdeksan vuotta ennen kuin lääke on saatavilla markkinoille, Clemmensen sanoi.

Aivot suojaavat ylimääräistä painoa. Clemmensen ja hänen kollegansa kiinnostuivat molekyyleistä, joita käytetään kroonisen masennuksen ja Alzheimerin taudin hoitoon.

Nämä molekyylit estävät NMDA-reseptoriksi kutsutun proteiinireseptorin toimintaa. NMDA-reseptorilla on keskeinen rooli aivojen hermoyhteyksien pitkäaikaisissa muutoksissa ja se on saanut tieteellistä huomiota oppimisen ja muistin aloilla. Näihin reseptoreihin kohdistuvat lääkkeet vahvistavat ja/tai heikentävät tiettyjä hermoyhteyksiä.

"Tämä molekyyliperhe voi vaikuttaa pysyvin vaikutuksin aivoihin. Tutkimukset ovat osoittaneet, että jopa suhteellisen harvoin annettavat hoidot voivat johtaa pysyviin muutoksiin aivojen patologioissa. Näemme työssämme myös neuroplastisuuden molekyylimerkintöjä, mutta tässä tapauksessa painonpudotuksen yhteydessä", hän selittää.

Ihmiskeho on kehittynyt suojaamaan tiettyä painoa ja rasvamassaa. Evoluution näkökulmasta tämä oli luultavasti eduksemme, sillä se tarkoitti, että pystyimme selviytymään ruokapulan kausista. Nykyään ruokapula ei ole ongelma suurissa osissa maailmaa, ja yhä useammat ihmiset ovat lihavia.

"Nykyään yli miljardilla ihmisellä maailmanlaajuisesti on painoindeksi 30 tai enemmän. Siksi on yhä tärkeämpää kehittää lääkkeitä, jotka voivat auttaa hallitsemaan tätä sairautta ja auttavat kehoa pysymään alhaalla. Tämä on aihe, johon panostamme paljon energiaa tutkimuksessamme", Clemmensen sanoo.

Troijan hevonen toimittaa neuroplastisuutta sääteleviä neuroneja Tiedämme, että suolistohormoniin GLP-1 perustuvat lääkkeet kohdistavat tehokkaasti aivojen osaan, joka on avain painonpudotukseen, eli ruokahalua säätelevään keskukseen.

”Tämän uuden lääkkeen solutasolla jännittävää on se, että se yhdistää GLP-1:n ja NMDA-reseptoria estäviä molekyylejä. Se käyttää GLP-1:tä troijalaisena hevosena toimittaakseen nämä pienet molekyylit yksinomaan ruokahalun hallintaan vaikuttaville hermosoluille. Ilman GLP-1:tä NMDA-reseptoriin kohdistuvat molekyylit vaikuttaisivat koko aivoihin ja olisivat siten epäspesifisiä”, sanoo postdoc Jonas Petersen Clemmensenin ryhmästä, joka on tutkimuksen ensimmäinen kirjoittaja ja molekyylit syntetisoinut kemisti.

Epäspesifisiin lääkkeisiin liittyy usein vakavia sivuvaikutuksia, joita on aiemmin havaittu erilaisten neurobiologisten tilojen hoitoon käytettävien lääkkeiden kanssa.

"Monien aivosairauksien hoito on vaikeaa, koska lääkkeiden on ylitettävä niin sanottu veri-aivoeste. Vaikka suurilla molekyyleillä, kuten peptideillä ja proteiineilla, on tyypillisesti vaikeuksia päästä aivoihin, monilla pienillä molekyyleillä on rajoittamaton pääsy kaikkialle aivoihin. Käytimme GLP-1:n spesifistä pääsyä aivojen ruokahalua säätelevään keskukseen toimittaaksemme yhden näistä aineista, mikä muuten olisi epäspesifistä", Clemmensen sanoo ja lisää:

"Tässä tutkimuksessa keskityimme lihavuuteen ja painonpudotukseen, mutta tämä on itse asiassa täysin uusi lähestymistapa lääkkeiden toimittamiseen tiettyihin aivojen osiin. Joten toivon, että tutkimuksemme voi tasoittaa tietä kokonaan uudelle lääkeryhmälle sellaisten sairauksien hoitoon kuin neurodegeneratiiviset sairaudet tai psykiatriset häiriöt."