Lääke LM11A-31 hidastaa Alzheimerin taudin etenemistä kokeessa

Äskettäin Nature Medicine -lehdessä julkaistussa tutkimuksessa tutkijat suorittivat satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun vaiheen 2a tutkimuksen tutkiakseen LM11A-31:n turvallisuutta ja tehokkuutta Alzheimerin taudin (AD) hoidossa. P75-neurotrofiinireseptorin (p75NTR) modulaatio.

Myöhään alkava AD on yleisin dementian muoto, jolle on ominaista synaptinen vajaatoiminta, rappeutuminen ja hermosolujen menetys. Vaikka kaksi pääasiallista AD:n hoitoon tarkoitettua lääkettä kohdistuvat epänormaalin amyloidi-β- tai tau-proteiinin kertymiseen, ne koskevat vain osaa patofysiologiasta. Toinen lähestymistapa on kohdistaa reseptoreihin ja signalointiverkkoihin, jotka vaikuttavat perusbiologisiin reitteihin. Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että p75NTR:n modulointi uudella pienellä molekyylillä LM11A-31 vähentää amyloidin ja patologisen taun aiheuttamaa synaptista menetystä.

Tutkimuksen kuvaus

Tässä satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa tutkijat tutkivat, voisiko LM11A-31 hidastaa Alzheimerin taudin etenemistä moduloimalla p75NTR:ää ihmisillä.

Tutkimuksen osallistujille annettiin suun kautta 200 mg:n ja 400 mg:n LM11A-31-kapseleita tai lumelääkettä suhteessa 1:1:1 242 potilaalle, joilla oli lievä tai kohtalainen astma 26 viikon ajan. Osallistujilla oli biologisesti vahvistettu Alzheimerin tauti (aivo-selkäydinnesteen amyloidi-β-proteiini 42 (Aβ42) -taso alle 550 ng/l tai Aβ42:β40-suhde alle 0,89), diagnosoitu McKhann-kriteerien mukaan ja Mini Psychiatric SE (MMSE) -pisteet olivat 18 - 26, 18 Geriatric Depression Scale (GDS) -pisteet alle 5,0, modifioidun Hacinskin iskeemisen asteikon (HIS) pisteet ≤ 4,0, muodollinen koulutus ≥ 8 vuotta ja aiempi kognitiivinen heikkeneminen ≥ 6 kuukautta.

Tukikelpoiset osallistujat olivat käyttäneet asetyylikoliiniesteraasin estäjiä (AChEI) tai osittaisia NMDA-reseptorin antagonisteja ≥ 3 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista. He eivät käyttäneet laittomia lääkkeitä, kuten psykoosilääkkeitä, bentsodiatsepiineja, epilepsialääkkeitä, rauhoittavia lääkkeitä, keskushermostoon vaikuttavia verenpainelääkkeitä, nootrooppisia lääkkeitä (paitsi ginkgo bilobaa) tai opioideja sisältäviä kipulääkkeitä.

Tutkimuksen ensisijainen tulos oli lääkkeiden turvallisuus ja siedettävyys Columbia Suicidal Ideation and Behavior Severity Rating Scale (C-SSRS), elintoimintojen, verenpaineen ja hematologisten parametrien perusteella arvioituna. Toissijaisten kognitiivisten tulosten arvioimiseen käytettiin rakenteellista magneettikuvausta (sMRI), fluorodeoksiglukoosi-positroniemissiotomografiaa (FDG-PET) ja aivo-selkäydinnesteen (CSF) biomarkkereita. AD-indikaattoreita olivat Thr181:ssä fosforyloitu tau, kokonaistau-proteiini, Ap40, Ap42 ja AChE-aktiivisuus. Ryhmä käytti yksilöllistä neuropsykologista testiä arvioidakseen toissijaisia kognitiivisia tuloksia lähtötilanteessa, viikoilla 12 ja 26.

Tutkimustulokset

Tutkimuksessa havaittiin, että LM11A-31 oli turvallinen ja hyvin siedetty ilman merkittäviä turvallisuusongelmia. Yleisimmät sivuvaikutukset olivat päänsärky, ripuli, eosinofilia ja nenänielutulehdus, ja ruoansulatuskanavan ongelmat ja eosinofilia olivat tärkeimmät syyt lääkkeen käytön lopettamiselle. Hoito keskeytettiin enemmän 400 mg:n ryhmässä verrattuna 200 mg:n ja lumelääkkeen ryhmiin. MRI ei paljastanut lääketurvallisuusongelmia, mukaan lukien amyloidiin liittyviä poikkeavuuksia. Kognitiivisissa pisteissä tai amyloidihäiriöissä ei ollut merkittäviä eroja näiden kahden hoitoryhmän välillä.

A. Kovarianssin kahden tekijän sekamallianalyysit tutkivat hoidon (lääke tai lumelääke) ja ajan (ennen tai hoidon jälkeen) välisiä vuorovaikutuksia. Yksisuuntainen t-kontrasti, joka tutki vuorovaikutushypoteesia (lääke hidastaa etenemistä lumelääkkeeseen verrattuna), osoitti, että LM11A-31-hoito hidasti pitkittäistä degeneraatiota (vasemmat paneelit) ja glukoosin hypometaboliaa (oikea paneeli) lääkkeellä hoidetussa ryhmässä (cMRI, n = 127 PET, n = 121), verrattuna plaseboryhmään (sMRI, n = 66; PET, n = 62). Tätä vuorovaikutusta osoittavat vokselit näytetään korjaamattomalla kynnysarvolla P < 0,05 (magenta väri) populaatiospesifisellä kortikaalisella pinnalla. Vasen ja oikea puolipallo näkyvät vastaavasti ylä- ja alariveillä. Aivoalueet, joissa esiintyy hypoteesin kanssa ristiriitaisia vuorovaikutuksia, on esitetty lisätietojen kuvassa 7.
b. Vokseleiden kokonaismäärä ennalta määritellyillä haavoittuvilla AD-aivoalueilla (ympyräkaavioiden kokonaispinta-ala), jotka osoittavat joko hypoteesin johdonmukaista vuorovaikutusta (magentti väri) tai hypoteesin kanssa epäjohdonmukaista vuorovaikutusta (keltainen väri) kussakin kuvantamismuodossa (cMRI, vasen paneeli); FDG PET, oikea paneeli) yhä liberaaleilla säätämättömillä P-kynnyksillä < 0,01 ja P < 0,05. Monte Carlo -simulaatiot osoittivat, että hypoteesin kanssa yhteensopivia vaikutuksia osoittavien vokseleiden suhteet hypoteesin kanssa poikkeaviin vaikutuksiin olivat merkittävästi korkeammat kuin satunnaisesti tuotetuista tiedoista sekä cMRI:lle että PET:lle (P

LM11A-31 vähensi tehokkaasti Aβ42- ja Aβ40-arvojen kasvua aivo-selkäydinnesteessä verrattuna plaseboryhmään. Lääke osoitti myös presynaptisen proteiinibiomarkkerin SNAP25:n vuotuisen prosentuaalisen muutoksen mediaanimuutoksen ja postsynaptisen biomarkkerin NG laskun, mikä viittaa presynaptisten ja postsynaptisten yhteyksien katoamisen hidastumiseen. LM11A-31 vähensi myös YKL40:n kasvua, mikä johti alentuneisiin MMSE-pisteisiin ja nousi ADAS-Cog-13-pisteisiin. Lääke vähensi myös harmaan aineen häviämistä otsalohkossa ja posteriorisessa parietaalikuoressa ja vähensi glukoosiaineenvaihduntaa sellaisilla alueilla kuin entorinaalisessa aivokuoressa, temporaalisessa aivokuoressa, hippokampuksessa, insulaarisessa aivokuoressa ja esiotsakuoressa.

Johtopäätös

Tutkimuksessa todettiin, että p75NTR:n modulointi LM11A-31:llä sopii laajempiin kliinisiin tutkimuksiin. LM11A-31 täytti ensisijaisen turvallisuuskriteerin, ja potilaat, joilla oli lieviä tai vaikeita astman muotoja, sietivät sen hyvin. Tulokset osoittavat, että tarvitaan lisätutkimuksia pidemmällä hoitoajalla, jotta voidaan arvioida pienten molekyylien käyttökelpoisuutta p75NTR:n säätelemiseksi sairautta modifioivana terapiana AD:ssa. Tutkimuksessa havaittiin, että LM11A-31 vaikutti merkittävästi useisiin biomarkkereihin, mukaan lukien Aβ40, Aβ42, SNAP25, NG ja YKL40, mikä osoittaa patologisen kehityksen heikkenemistä. Tulevissa tutkimuksissa voidaan arvioida glialin terveyden muita indikaattoreita.