"Yksi molekyyli kahden sijaan": Tongkat Ali tuottaa kaksitoimisen kihtilääkkeen prototyypin

Tutkijat ovat keksineet harvinaisen kihdin hoitoon tarkoitetun molekyylin: yhden molekyylin, joka sekä alentaa virtsahappopitoisuuksia että vaimentaa niveltulehdusta. Tutkijat eivät aloittaneet tyhjästä – lähtökohtana oli luonnollinen komponentti Eurycoma longifolia -kasvista (tunnetaan myös nimellä "tongkat ali"). Fenotyyppisen seulonnan ja monivaiheisen rakenneoptimoinnin jälkeen tiimi syntetisoi 64 johdannaista ja johti ehdokkaan numero 32, joka osoitti prekliinisissä malleissa tehoa parhaiden lääkkeiden tasolla, mutta suotuisammalla turvallisuusprofiililla. Artikkeli julkaistiin Nature Communications -lehdessä 12. elokuuta 2025.

Tutkimuksen tausta

Kihdin arvioitiin vaikuttavan maailmanlaajuisesti noin 56 miljoonaan ihmiseen vuonna 2020; esiintyvyys ja ilmaantuvuus ovat lisääntyneet viime vuosikymmeninä. Tauti on yleisempi miehillä ja iäkkäillä ihmisillä, ja se liittyy läheisesti aineenvaihduntasairauksiin.

• Keskeinen biologia: NLRP3 → IL-1β. Hyökkäyksen laukaisevat nivelessä olevat natriumuraattikiteet: ne aktivoivat NLRP3-inflammasomin, mikä johtaa IL-1β:n vapautumiseen ja voimakkaaseen neutrofiiliseen tulehdukseen. Siksi NLRP3 on yksi kihdin tärkeimmistä tulehdusta estävistä kohteista.
• Nykyään on kaksi hoitolinjaa. (1) Virtsahapon pitkäaikainen vähentäminen: ksantiinioksidaasin estäjät (allopurinoli, febuksostaatti) ja urikosuuriset lääkkeet (URAT1-estäjät jne.). (2) Kohtausten lievitys: tulehduskipulääkkeet (NSAID), kolkisiini, kortikosteroidit; ACR-2020 suosittelee ”hoitoa kohdepitoisuuteen” < 6 mg/dl. Usein tarvitaan kuitenkin useita lääkkeitä kerralla.
• Miksi urikosuuriset lääkkeet ovat tärkeitä. Suurin osa glomerulaarisen suodatuksen jälkeen erittyneestä uraatista imeytyy takaisin proksimaaliseen tubulukseen – pääasiassa URAT1- ja GLUT9-kuljettajaproteiinien kautta; myös OAT4, ABCG2 jne. ovat mukana prosessissa. Näiden reittien estyminen lisää uraatin erittymistä.
• Nykyisten lääkkeiden rajoitukset. Urikosuurisella lesinuradilla oli annoksesta riippuvia munuaisiin liittyviä haittavaikutuksia; lääke vedettiin lopulta pois Yhdysvaltojen (2019) ja EU:n (2020) markkinoilta. Febuksostaatin osalta vanhemmissa tutkimuksissa havaittujen varoitusmerkkien jälkeen uudempi FAST-tutkimus ei osoittanut kokonaiskuolleisuuden lisääntymistä allopurinoliin verrattuna - keskustelu turvallisuusprofiilista jatkuu.
• ”Kaksi kohdetta yhdessä molekyylissä” -logiikka. Ideaalitilanteessa aine alentaa samanaikaisesti uraattipitoisuutta (URAT1:n/GLUT9:n/OAT4:n kautta) ja vaimentaa tulehdusta (NLRP3:n kautta). Tämä voisi vähentää monilääkitystä ja lääkeyhteisvaikutuksia. Tähän asti tällaiset ”monilääkityksen” ehdokkaat ovat olleet harvinaisia.
• Miksi Eurycoma longifolia (Tongkat Ali)? Tämä kasvi tunnetaan monipuolisesta farmakologisesta vaikutuksestaan; kihtiin sillä on kuvattu olevan uraattipitoisuutta alentava vaikutus eläimillä ja se estää uraattikuljetusta (URAT1) yksittäisten komponenttien avulla – hyvä "luonnollisten luurankojen" lähde suunnittelulle.
• Mitä nykyinen työ lisää. Nature Communications -lehdessä (12. elokuuta 2025) julkaistut kirjoittajat ottivatE. longifoliasta peräisin olevaa β-karboliini-1-propionihappoa ja loivat 64 johdannaista fenotyyppisen seulonnan/rakenteellisen optimoinnin avulla. Pääehdokas, yhdiste 32, osoitti virtsahapon vähenemistä hiirillä (samanlainen kuin febuksostaatilla, parempi kuin lesinuradi/bentsbromaroni) ja NLRP3-riippuvaisen tulehduksen heikkenemistä akuutin niveltulehduksen mallissa – eli juuri haluttua "kaksoismekanismia".

Mitä he tekivät?

Kirjoittajat ottivat β-karboliini-1-propionihappoa E. longifoliasta ja suunnittelivat sarjan johdannaisia, joilla on "kaksois" farmakofori: ne vaikuttavat samanaikaisesti munuaisten virtsahapon kuljettajiin (nopeuttaen sen erittymistä) ja NLRP3-inflammasomiin (kihdin tulehduksen keskeinen laukaiseja). Seurauksena yhdisteestä 32 tuli johtava: se estää uraatin takaisinimeytymistä URAT1:n, GLUT9:n ja OAT4:n kautta (eli se toimii voimakkaana urikosuurisena aineena) ja samanaikaisesti estää NLRP3:n aktivaatiota, mikä vähentää IL-1β:n, kivuliaan kohtauksen pääasiallisen "välittäjän", vapautumista.

Tulokset malleissa

• Hyperurikemian hiirimalleissa ehdokas alensi virtsahappoa yhtä paljon kuin febuksostaatilla ja merkittävästi paremmin kuin lesinuradi ja bentsbromaroni; yksittäisillä kohteilla tehdyissä testeissä URAT1:n IC₅₀-arvo "32":lle oli kuitenkin puolet lesinuradin arvosta (3,81 vs. 6,88 μM).
• Akuutin kihtiin liittyvän niveltulehduksen rottamallissa lääke vähensi NLRP3:n välittämää tulehdusta.
• Turvallisuus: negatiiviset hERG-kardiotoksisuustestit, oraalinen biologinen hyötyosuus rotilla ~53 %, yli 1000 mg/kg annosten sietokyky hiirillä, eikä elinvaurioita pitkäaikaisella suurten annosten käytöllä. Tämä on parempi kuin kontrollilääkkeillä, joiden tiedetään aiheuttavan ongelmallisia profiileja.

Miksi tämä on tärkeää?

Nykypäivän kihtihoito jaetaan yleensä kahteen suuntaan:

1. Pitkäaikainen virtsahapon vähentäminen (ksantiinioksidaasin estäjät, kuten allopurinoli tai febuksostaatti, ja urikosuuriset lääkkeet, kuten URAT1-estäjät).
2. Kohtausten lievitys (tulehduskipulääkkeet, kolkisiini, steroidit).

Mutta klassisilla lääkkeillä on haittapuolensa: febuksostaatilla ja allopurinolilla on sivuvaikutuksia ja ne ovat heikkoja akuuteissa kohtauksissa; lesinuradilla oli varoituksia munuaistoksisuudesta, minkä vuoksi se lopulta vedettiin pois joiltakin markkinoilta. Joten yksittäinen molekyyli, joka samanaikaisesti poistaa uraatin ja estää NLRP3-tulehduskaskadin, on potentiaalinen tapa vähentää monilääkitystä, lääkeyhteisvaikutuksia ja toksisuutta.

Hieman kontekstia: mitä nämä tavoitteet ovat?

• URAT1/GLUT9/OAT4 ovat tärkeimmät virtsahapon takaisinimeytymisestä munuaisissa vastaavat kuljetusproteiinit; niiden salpaus lisää uraatin erittymistä.
• NLRP3-inflammasomi on solunsisäinen ”signalointisolmu”, joka altistuessaan mononatriumuraattikiteille laukaisee tulehdusreaktion ja IL-1β:n vapautumisen; tämä tekee kihtikohtauksesta niin rajun.

Rajoitukset ja mitä seuraavaksi

On tärkeää korostaa, että kaikki tulokset ovat vielä prekliinisiä (hiiret ja rotat). Siedettävyyttä ja tehoa ihmisillä ei ole vielä testattu vaiheiden I–III kliinisissä tutkimuksissa, mukaan lukien munuaisiin kohdistuvien vaikutusten ja sydän- ja verisuonitautiriskien arviointi potilailla, joilla on komorbiditeetti, joka on yleinen kihtissä. Työssä kuitenkin asetetaan uusi strategia – rationaalisesti suunniteltu polyfarmakologia luonnollisen luuston pohjalta – ja lisätään lupaava ehdokas jatkokehitykselle "portfolioon".

Lähde: Nature Communications, 12. elokuuta 2025: Usean kohteen kihdin vastaisten aineiden löytäminen Eurycoma longifolia Jack -lajista fenotyyppisen seulonnan ja rakenteellisen optimoinnin avulla.