Uusi lähestymistapa estää syöpäsolujen sopeutumisen ja kaksinkertaistaa kemoterapian tehon

Northwestern Universityn biolääketieteen insinöörit ovat täysin uudessa lähestymistavassa syövän hoitoon kaksinkertaistaneet kemoterapian tehokkuuden eläinkokeessa.

Sen sijaan, että tämä ainutlaatuinen strategia hyökkäisi suoraan syöpää vastaan, se estää syöpäsoluja kehittymästä resistenteiksi hoidoille – mikä tekee taudista alttiimman olemassa oleville lääkkeille. Tämä lähestymistapa ei ainoastaan käytännössä hävittänyt tautia soluviljelmistä, vaan se myös paransi merkittävästi kemoterapian tehokkuutta munasarjasyövän hiirimalleissa.

Tutkimus julkaistiin Proceedings of the National Academy of Sciences -lehdessä.

”Syöpäsolut ovat loistavia sopeutujia”, sanoo tutkimusta johtanut Vadim Backman Northwestern Universitystä. ”Ne voivat sopeutua lähes mihin tahansa. Ensin ne oppivat välttämään immuunijärjestelmän. Sitten ne oppivat vastustamaan kemoterapiaa, immunoterapiaa ja sädehoitoa. Kun ne tulevat resistenteiksi näille hoidoille, ne elävät pidempään ja saavat uusia mutaatioita. Emme halunneet tappaa syöpäsoluja suoraan. Halusimme viedä niiltä supervoiman – niiden synnynnäisen kyvyn sopeutua, muuttua ja paeta.”

Backman on Sachsin perheen biolääketieteen tekniikan ja lääketieteen professori Northwestern Universityn McCormick School of Engineeringissä, jossa hän johtaa fyysisen genomiikan ja tekniikan keskusta. Hän on myös Robert H. Leuryn kattavan syöpäkeskuksen, elämänprosessien kemian instituutin ja kansainvälisen nanotieteen instituutin jäsen.

Kromatiini on avain syöpään sairastumisen ehkäisyyn

Syövällä on monia erityispiirteitä, mutta yksi ominaisuus on niiden kaikkien taustalla: sen hellittämätön kyky selviytyä. Vaikka immuunijärjestelmä ja aggressiiviset lääkehoidot hyökkäisivät kasvainta vastaan, syöpä voi kutistua tai sen kasvu hidastua, mutta se harvoin katoaa kokonaan. Vaikka geneettiset mutaatiot edistävät resistenssiä, mutaatiot tapahtuvat liian hitaasti selittääkseen syöpäsolujen nopean reagoinnin stressiin.

Backmanin tiimi paljasti tutkimussarjassa perustavanlaatuisen mekanismin, joka selittää tämän kyvyn. Kromatiinin, eli geneettisen materiaalin, monimutkainen organisaatio määrittää syövän kyvyn sopeutua ja selviytyä jopa tehokkaimmista lääkkeistä.

Kromatiini, ryhmä makromolekyylejä, joihin kuuluu DNA:ta, RNA:ta ja proteiineja, määrittää, mitkä geenit repressoidaan ja mitkä ilmennetään. Kromatiini on erittäin tiivistynyt, jotta genomin muodostavat kaksi metriä DNA:ta voidaan pakata vain sadasosamillimetrin tilaan solun tumassa.

Yhdistämällä kuvantamista, mallinnusta, systeemianalyysiä ja in vivo -kokeita Backmanin tiimi havaitsi, että tämän paketin 3D-arkkitehtuuri ei ainoastaan ohjaa sitä, mitkä geenit aktivoituvat ja miten solut reagoivat stressiin, vaan myös mahdollistaa solujen fyysisen koodaamisen geenien transkriptiomallien "muistin" itse paketin geometriaan.

Genomin kolmiulotteinen rakenne toimii itseoppivana järjestelmänä, samanlaisena kuin koneoppimisalgoritmi. "Oppiessaan" tämä rakenne organisoituu jatkuvasti uudelleen tuhansiksi nanoskooppisiksi kromatiinin pakkausdomeeneiksi. Jokainen domeeni tallentaa osan solun transkriptiomuistista, joka määrittää, miten solu toimii.

Kromatiinin uudelleenohjelmointi kemoterapian tehostamiseksi

Uudessa tutkimuksessa Backman ja hänen kollegansa kehittivät laskennallisen mallin, joka käyttää fysikaalisia periaatteita analysoidakseen, miten kromatiinin pakkautuminen vaikuttaa syöpäsolun selviytymisen todennäköisyyteen kemoterapiasta. Soveltamalla mallia erityyppisiin syöpäsoluihin ja kemoterapialääkkeiden luokkiin, tiimi havaitsi, että se pystyi ennustamaan solujen selviytymisen tarkasti – jo ennen hoidon aloittamista.

Koska kromatiinin pakkaaminen on kriittistä syöpäsolujen selviytymiselle, tutkijat kysyivät itseltään: mitä tapahtuisi, jos pakkausarkkitehtuuria muutettaisiin? Uusien lääkkeiden luomisen sijaan he seuloivat satoja olemassa olevia lääkkeitä löytääkseen ehdokkaita, jotka voisivat muuttaa solujen tumien fyysistä ympäristöä ja vaikuttaa kromatiinin pakkautumiseen.

Lopulta tiimi valitsi selekoksibin, FDA:n hyväksymän tulehduskipulääkkeen, jota käytetään jo niveltulehduksen ja sydän- ja verisuonitautien hoitoon ja joka sivuvaikutuksena muuttaa kromatiinin pakkautumista.

Kokeelliset tulokset

Yhdistämällä selekoksibi tavanomaiseen kemoterapiaan tutkijat havaitsivat merkittävän kasvun kuolleiden syöpäsolujen määrässä.

Munasarjasyövän hiirimalleissa paklitakselin (yleinen solunsalpaajalääke) ja selekoksibin yhdistelmä hidasti syöpäsolujen sopeutumisnopeutta ja paransi kasvaimen kasvun estymistä, ylittäen paklitakselin yksinään antaman vaikutuksen.

"Kun käytimme pientä kemoterapia-annosta, kasvaimet jatkoivat kasvuaan. Mutta kun lisäsimme kemoterapiaan ehdokas-TPR:n (transkriptionaalisen plastisuuden säätelijä), havaitsimme paljon merkittävämpää kasvun estymistä. Se kaksinkertaisti tehon", Backman sanoi.

Mahdollisia tulevaisuudennäkymiä

Tämä strategia voisi mahdollistaa lääkäreiden käyttää pienempiä kemoterapia-annoksia, mikä vähentäisi vakavia sivuvaikutuksia. Tämä parantaisi merkittävästi potilaiden mukavuutta ja heidän kokemustaan syöpähoidosta.

Backman uskoo, että kromatiinin uudelleenohjelmointi voisi olla avainasemassa muiden monimutkaisten sairauksien, kuten sydän- ja verisuonisairauksien sekä neurodegeneratiivisten sairauksien, hoidossa.