Talidomidijohdannaiset johtavat resistenttien syöpäsolujen kuolemaan

Goethe-University Frankfurtin tekemä tutkimus viittaa mahdollisuuteen, että talidomidijohdannaiset ovat mahdollisesti sopivia syövän hoitoon. Talidomidia myytiin 1950-luvulla unilääkeenä. Siitä tuli myöhemmin pahamaineinen aiheuttaessaan vakavia epämuodostumia sikiössä raskauden alkuvaiheessa.

Molekyylin tiedetään myös merkitsevän solun proteiineja niiden tuhoutumiseksi. Osana nykyistä tutkimusta tutkijat loivat talidomidin johdannaisia. He pystyivät osoittamaan, että nämä aineet vaikuttavat syöpäsolujen selviytymisestä vastaavien proteiinien tuhoutumiseen.

Ehkä millään muulla molekyylillä ei ole niin myrskyisää menneisyyttä kuin talidomidilla. Se oli pääkomponentti lääkkeessä, joka hyväksyttiin monissa maissa 1950-luvulla rauhoittavaksi-unilääkkeeksi. Pian kuitenkin kävi selväksi, että talidomidia käyttäneet raskaana olevat naiset synnyttivät usein lapsia, joilla oli vakavia epämuodostumia.

Viime vuosikymmeninä lääketiede on kuitenkin jälleen asettanut siihen suuria toiveita. Tutkimukset ovat osoittaneet muun muassa, että se estää verisuonten kasvua ja soveltuu siksi mahdollisesti kasvainten leikkaamiseen ravinneväliaineestaan. Sitten se osoittautui myös erittäin tehokkaaksi multippelin myelooman eli pahanlaatuisten luuytimessä olevien kasvainten hoidossa.

"Tiedämme nyt, että talidomidia voidaan kutsua "molekyyliliimaksi", selittää tri Xinglai Cheng Frankfurtin Goethe-yliopiston farmaseuttisen kemian instituutista. "Tämä tarkoittaa, että se pystyy nappaamaan kaksi proteiinia ja yhdistämään ne."

Tämä on erityisen mielenkiintoista, koska yksi näistä proteiineista on eräänlainen "leimauskone": se kiinnittää yksiselitteisen "TRASH"-leiman toiseen proteiiniin.

Talidomidijohdannaiset C5, C6 ja C7 muokkaavat CRBN:ää, "leimauskonetta", niin, että se voi sitoutua BCL-2:een. Siten BCL-2-molekyyli on merkitty hajoamiseen - mahdollinen uusi strategia syövän torjumiseksi. Kirjoittaja: Dr. Xinglai Cheng

Solun jätteenkäsittelyjärjestelmä tunnistaa tämän tunnisteen: se nappaa leimatun proteiinimolekyylin ja silppua sen. "Tämä mekanismi selittää talidomidin erilaiset vaikutukset", Cheng sanoo. "Riippuen siitä, mikä proteiini on merkitty, tämä voi johtaa epämuodostuksiin alkion kehityksen aikana tai pahanlaatuisten solujen tuhoutumiseen."

Tämä mekanismi tarjoaa suuren lääketieteellisen lupauksen, koska syöpäsolut ovat riippuvaisia tietyistä proteiineista selviytyäkseen. Jos ne voitaisiin systemaattisesti kohdistaa ja pilkkoa, tauti voitaisiin parantaa. Ongelmana on, että molekyyliliima on melko omituinen.

Yksi sen sitoutumiskumppaneista on aina solumerkintäkone tai tieteellisessä kielessä E3-ligaasi nimeltä CRBN. Vain harvat kehon monista tuhansista proteiineista voivat olla toinen kumppani – mitkä niistä riippuvat liimasta.

"Joten loimme sarjan talidomidijohdannaisia", Cheng sanoo. "Sitten tutkimme, oliko niillä tarttuvia ominaisuuksia ja jos on, mitä proteiineja vastaan ne olivat tehokkaita." Tätä varten tutkijat lisäsivät johdannaisia kaikkiin kasvatetun solulinjan proteiineihin. Sitten he havaitsivat, mitkä näistä proteiineista sitten hajosivat CRBN:n läsnä ollessa.

"Prosessin aikana tunnistimme kolme johdannaista, jotka voisivat merkitä soluproteiinin, joka on erittäin tärkeä hajoamisen kannalta, BCL-2", selittää Cheng. "BCL-2 estää soluja aktivoimasta itsetuhoohjelmaa, joten jos se puuttuu, solut kuolevat."

BCL-2 on siksi ollut pitkään syöpätutkimuksen painopiste. Leukemiaan on jo olemassa jopa lääke nimeltä venetoclax, joka vähentää BCL-2:n tehokkuutta ja aiheuttaa siten mutatoituneiden solujen itsensä tuhoamisen.

"Monissa syöpäsoluissa itse BCL-2 on kuitenkin mutatoitunut. Tämän seurauksena venetoklaksi ei enää estä proteiinia", Cheng sanoo. "Pystyimme osoittamaan, että myös johdannaisemme merkitsevät tätä mutatoitunutta muotoa hajoamista varten. Lisäksi kumppanimme Max Planck Institute for Biophysicsissä simuloivat talidomidijohdannaisten vuorovaikutusta BCL-2:n kanssa tietokoneella. Tämä osoitti, että johdannaiset sitoutuvat täysin erilaiset paikat kuin venetoclax - tulos, jonka pystyimme myöhemmin myös vahvistamaan kokeellisesti."

Lisäksi tutkijat testasivat aineitaan hedelmäkärpäsillä, joissa oli syöpäsoluja. Tällä tavalla käsiteltyjen kärpästen eloonjäämisprosentti oli merkittävästi korkeampi. Cheng kuitenkin varoittaa innostumasta liikaa, koska nämä tulokset ovat edelleen perustutkimusta. "Vaikka ne osoittavat, että muunnetuilla talidomidimolekyyleillä on suuri terapeuttinen potentiaali, emme voi vielä sanoa, osoittautuvatko ne käytännössä missä tahansa vaiheessa."

Tutkimuksen tulokset julkaistiin journal Cell Reports Physical Science -lehdessä.