Sädehoito auttaa voittamaan immuuniterapiaresistenssin joissakin syövissä

Aktivoimalla immuunijärjestelmää sädehoito tekee tietyistä immunoterapialle resistenteistä kasvaimista alttiita hoidolle, mikä johtaa potilaiden positiivisiin tuloksiin, ilmenee uudesta tutkimuksesta, jota johtivat Johns Hopkins Kimmel Cancer Centerin Bloomberg-Kimmel-instituutin immuunionkologian tutkijat ja Alankomaiden syöpäinstituutti.

Nature Cancer -lehdessä julkaistussa tutkimuksessa tutkijat tarkastelivat yksityiskohtaisesti ei-pienisoluisen keuhkosyövän molekyylibiologiaa selvittääkseen, mitä tapahtuu solu- ja molekyylitasolla ajan myötä, kun syöpää hoidetaan joko sädehoidolla ja sen jälkeen immunoterapialla tai pelkällä immunoterapialla.

He havaitsivat, että sädehoito yhdistettynä immunoterapiaan aiheutti keuhkosyövässä systeemisen kasvaimia tuhoavan immuunivasteen, joka ei tyypillisesti reagoi immunoterapiaan. Yhdistelmähoito osoitti myös parantunutta kliinistä vastetta potilailla, joiden kasvaimet osoittivat merkkejä resistenssistä immunoterapialle.

Kliinisesti tulokset viittaavat siihen, että sädehoito voi auttaa voittamaan immunoterapiaresistenssin joillakin potilailla.

”Joissakin keuhkosyöpien alaryhmässä, joissa emme tyypillisesti odota terapeuttista vastetta, sädehoito voi olla erityisen tehokas auttamaan ohittamaan primaarisen resistenssin immunoterapialle; tämä voi koskea myös hankittua resistenssiä”, sanoo vanhempi tutkija Valsamo (”Elsa”) Anagnostou, lääketieteen tohtori, ylemmän ilmateitse ja ruoansulatuskanavan kasvaimia käsittelevän ohjelman johtaja, rintaonkologian bioarkiston johtaja, tarkkuusonkologian analyysiryhmän johtaja, molekyylionkologian paneelin johtaja ja Johns Hopkinsin yliopiston keuhkosyövän tarkkuuslääketieteen keskuksen johtaja.

Tutkijat ovat jo pitkään pyrkineet ymmärtämään paremmin, miksi jotkut kasvaimet tulevat resistenteiksi immunoterapialle – hoitostrategialle, joka käyttää kehon omaa immuunijärjestelmää syöpäsolujen torjumiseen – ja miten tämä resistenssi voidaan keskeyttää.

Sädehoitoa on ehdotettu mahdolliseksi tavaksi indusoida systeeminen immuunivaste ainutlaatuisen ilmiön, abskopaalisen vaikutuksen, kautta.

Primaariseen kasvaimeen kohdistuva sädehoito tyypillisesti tappaa kasvainsolut ja vapauttaa niiden sisällön paikalliseen mikroympäristöön. Joskus immuunijärjestelmä tunnistaa nämä sisällöt, "oppii" kasvaimen molekyylisormenjäljen ja aktivoi sitten immuunisoluja koko kehossa hyökkäämään syöpäsoluja vastaan kasvaimen muissa osissa, joihin säteily ei kohdistunut, mukaan lukien alueet, jotka ovat kaukana primaarisesta kohdasta.

Tämän vaikutuksen ansiosta sädehoito voisi mahdollisesti parantaa syövän immunoterapian tehoa jopa alueilla, joita ei ole sädetetty. Abskopaalisen vaikutuksen molekyylibiologiasta tai siitä, miten ennustaa, milloin ja millä potilailla se tapahtuu, tiedetään kuitenkin vähän.

Tämän ilmiön tutkimiseksi Anagnostou ja hänen kollegansa ottivat näytteitä keuhkosyöpäpotilaista eri aikoina hoidon aikana ja eri puolilta kehoa, ei pelkästään primaarikasvaimesta.

He tekivät yhteistyötä Willemijn Thielenin ja Paul Baasin kanssa Alankomaiden syöpäinstituutista, jotka suorittivat vaiheen II kliinistä tutkimusta, jossa tarkasteltiin sädehoidon ja sitä seuraavan immunoterapian, erityisesti PD-1-estäjän pembrolitsumabin, vaikutusta.

Thielenin ja Baasin avustuksella Anagnostoun tiimi analysoi 72 potilaalta 293 veri- ja kasvainnäytettä, jotka otettiin lähtötilanteessa ja kolmesta kuuteen viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen. Kontrolliryhmän potilaat saivat pelkkää immunoterapiaa, kun taas koeryhmä sai sädehoitoa ja sen jälkeen immunoterapiaa.

Sitten tiimi suoritti näytteille multi-omiikka-analyysejä – eli he yhdistivät erilaisia "-omiikka"-työkaluja, kuten genomiikan, transkriptiikan ja erilaiset solumääritykset, voidakseen syvällisesti karakterisoida, mitä immuunijärjestelmälle tapahtui systeemisesti ja kasvainten paikallisessa mikroympäristössä, jotka eivät olleet suoraan altistuneet säteilylle.

Tiimi keskittyi erityisesti immunologisesti "kylmiin" kasvaimiin – kasvaimiin, jotka eivät tyypillisesti reagoi immunoterapiaan. Nämä kasvaimet voidaan tunnistaa tietyillä biomarkkereilla: alhaisella mutaatiotaajuudella, PD-L1-proteiinin ilmentymisen puutteella tai mutaatioiden esiintymisellä Wnt-signalointireitillä.

Sädehoidon ja immunoterapian jälkeen tiimi havaitsi, että "kylmät" kasvaimet, jotka olivat kaukana sädehoitokohdasta, kokivat merkittävää kasvaimen mikroympäristön uudelleenjärjestelyä. Anagnostou kuvailee tätä kasvainten "lämpenemisenä" – siirtymänä heikosta tai olemattomasta immuuniaktiivisuudesta tulehtuneisiin alueisiin, joilla on huomattavaa immuunitoimintaa, mukaan lukien uusien ja olemassa olevien T-solupopulaatioiden laajeneminen.

"Tuloksemme korostavat, kuinka säteily voi tehostaa systeemistä kasvaimia torjuvaa immuunivastetta keuhkosyövässä, joka ei todennäköisesti reagoisi pelkkään immunoterapiaan", sanoo multiomiikka-analyysejä johtanut tutkimuksen pääkirjoittaja Justin Huang.

”Työmme korostaa kansainvälisen ja tieteidenvälisen yhteistyön arvoa syöpäbiologian tiedon siirtämisessä kliiniselle tasolle.” Huangille myönnettiin vuoden 2025 Paul Ehrlich -tutkimuspalkinto tunnustuksena nuorten tutkijoiden ja heidän ohjaajiensa läpimurtolöydöistä Johns Hopkinsin yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa.

Anagnostoun tiimi työskenteli yhdessä Kimmel Cancer Centerin onkologian apulaisprofessorin ja Bloomberg-Kimmel Institute for Immune Oncologyn tutkijan, tohtori Kelly Smithin, kanssa. Tiimi keskittyi potilaisiin, jotka olivat saavuttaneet pitkäaikaisen eloonjäämisen yhdistelmähoidolla ja immunoterapialla, ja suoritti toiminnallisen testin selvittääkseen, mitä näiden potilaiden T-solut tekivät elimistössä.

Soluviljelmissä he vahvistivat, että T-solut lisääntyivät sädehoitoa ja immunoterapiaa saavilla potilailla, jotka todellakin tunnistivat potilaiden kasvaimissa esiintyviin mutaatioihin liittyviä spesifisiä neoantigeenejä.

Lopuksi, seuraamalla potilaiden hoitotuloksia kliinisessä tutkimuksessa, tiimi totesi, että potilailla, joilla oli immunologisesti kylmiä kasvaimia ja jotka oli "lämmitetty" sädehoidolla, oli parempia hoitotuloksia kuin niillä, jotka eivät saaneet sädehoitoa.

”Tämä oli uskomattoman jännittävää ja kruunasi koko prosessin”, Anagnostou sanoo. ”Emme ainoastaan dokumentoineet abskopaalista vaikutusta, vaan myös yhdistimme immuunivasteen kliinisiin tuloksiin kasvaimissa, joiden ei tyypillisesti odoteta reagoivan immunoterapiaan.”

Samojen potilasryhmien näytteiden avulla tiimi pyrkii nyt kartoittamaan elimistön vastetta immunoterapiaan havaitsemalla veressä kiertävää kasvain-DNA:ta (ctDNA). Työ esiteltiin 28. huhtikuuta American Association for Cancer Researchin vuosikokouksessa Chicagossa.