Geenimuuntelu estää hyttysiä levittämästä malariaa

Hyttyset tappavat vuosittain enemmän ihmisiä kuin mikään muu eläin. Vuonna 2023 verta imevät hyönteiset tartuttivat arviolta 263 miljoonaa ihmistä malariaan, mikä johti lähes 600 000 kuolemaan, joista 80 % oli lapsia.

Viimeaikaiset pyrkimykset malarian leviämisen estämiseksi ovat pysähtyneet, koska hyttyset ovat kehittäneet vastustuskyvyn hyönteismyrkkyille ja malariaa aiheuttavat loiset ovat tulleet vastustuskykyisiksi lääkkeille. Näitä takaiskuja on pahentanut COVID-19-pandemia, joka on vaikeuttanut meneillään olevia malarian torjuntatoimia.

Kalifornian yliopiston San Diegon, Johns Hopkinsin yliopiston, UC Berkeleyn ja São Paulon yliopiston tutkijat ovat kehittäneet uuden menetelmän, joka estää geneettisesti hyttysten kyvyn levittää malariaa.

Biologit Zhiqian Li ja Ethan Beer UC San Diegosta sekä Yuemei Dong ja George Dimopoulos Johns Hopkinsin yliopistosta ovat luoneet CRISPR-pohjaisen geenimuokkausjärjestelmän, joka muuttaa yhtä molekyyliä hyttysen kehossa – pieni mutta tehokas muutos, joka pysäyttää malariaparasiitin leviämisen. Geneettisesti muunnetut hyttyset voivat edelleen purra tartunnan saaneita ihmisiä ja poimia loista heidän verestään, mutta ne eivät voi enää tartuttaa sitä muihin ihmisiin. Uusi järjestelmä on suunniteltu levittämään malarianresistenssiominaisuutta geneettisesti, kunnes kokonaiset näiden hyönteisten populaatiot eivät enää kanna loista.

”Yhden hyttysen aminohapon vaihtaminen toiseen luonnossa esiintyvään aminohappoon, joka häiritsee malarialoisen aiheuttamaa infektiota – ja tämän hyödyllisen mutaation levittäminen koko hyttyspopulaatioon – on todellinen läpimurto”, sanoi Bier, solu- ja kehitysbiologian professori UC San Diegon biologisten tieteiden tiedekunnassa. ”On vaikea uskoa, että niin pienellä muutoksella voisi olla niin dramaattinen vaikutus.”

Uusi järjestelmä käyttää CRISPR-Cas9-geeniä "geneettisinä saksina" ja ohjaa RNA:ta leikatakseen hyttysen genomin tarkan alueen. Sitten se korvaa malarian leviämistä edistävän ei-toivotun aminohapon hyödyllisellä, prosessia häiritsevällä aminohapolla.

Järjestelmä kohdistuu geeniin, joka koodaa FREP1-proteiinia. Tämä proteiini auttaa hyttysiä kehittymään ja imemään verta purressaan. Uusi järjestelmä korvaa FREP1:n aminohapon L224 eri alleelilla, Q224. Loiset käyttävät L224:ää päästäkseen hyönteisen sylkirauhasiin, missä ne valmistautuvat tartuttamaan uuden isännän.

Molekyylimikrobiologian ja immunologian laitoksen professori ja Johns Hopkinsin Bloomberg School of Public Healthin malariatutkimuslaitoksen jäsen Dimopoulos ja hänen laboratorionsa testasivat Anopheles stephensi -hyttyskantoja, jotka ovat Aasian tärkein malarian levittäjä. He havaitsivat, että L224:n korvaaminen Q224:llä esti tehokkaasti kahden erityyppisen malariaparasiitin pääsyn sylkirauhasiin ja siten infektion.

”Tämän lähestymistavan kauneus piilee siinä, että käytämme hyttysen geenin luonnossa esiintyvää alleelia. Yhdellä tarkalla muutoksella muutamme sen tehokkaaksi suojaksi, joka estää useita malarialoisten lajeja – ja todennäköisesti eri hyttyspopulaatioissa ja -lajeissa. Tämä avaa oven mukautuville, tosielämän taudintorjuntastrategioille”,
sanoi George Dimopoulos.

Myöhemmissä testeissä tutkijat havaitsivat, että vaikka geneettinen muutos esti parasiittia tartuttamasta kehoa, hyttysten kasvu ja lisääntyminen pysyivät ennallaan. Uuden Q224-version omaavat hyttyset olivat yhtä elinkelpoisia kuin alkuperäisen L224-aminohapon omaavat hyttyset – tärkeä saavutus, koska FREP1-proteiinilla on tärkeä rooli hyttysten biologiassa riippumatta sen roolista malarian levittämisessä.

Samalla tavalla kuin ”geeniajo”-järjestelmässä, tutkijat kehittivät menetelmän, jonka avulla hyttysten jälkeläiset voivat periä Q224-alleelin ja levittää sitä koko populaatioon, mikä pysäyttää malariaparasiittien leviämisen. Tämä uusi ”alleeliajo”-järjestelmä seuraa Beerin laboratoriossa äskettäin kehitettyä samanlaista järjestelmää, joka kääntää geneettisesti maatalouden tuholaisten hyönteismyrkkyresistenssin.

”Aiemmassa tutkimuksessamme loimme itsestään lopettavan mekanismin, joka palauttaa banaanikärpästen populaation hyönteismyrkkyresistenssistä takaisin alttiiksi torjunta-aineille. Sitten tämä geneettinen kasettielementti yksinkertaisesti katoaa, jättäen jäljelle vain ’villi’ populaation”, Bier selitti. ”Samanlainen haamujärjestelmä voisi muuttaa hyttyspopulaatiot kantamaan loisille vastustuskykyistä FREP1Q-varianttia.”

Vaikka tutkijat ovat osoittaneet, että L224:n korvaaminen Q224:llä on tehokasta, he eivät vielä täysin ymmärrä, miksi tämä muutos toimii niin tehokkaasti. Jatkotutkimuksia on meneillään sen määrittämiseksi, miten aminohappo Q224 estää loisen sisäänpääsyreittiä.

”Tämä läpimurto on tieteellisten laitosten välisen moitteettoman tiimityön ja innovaatioiden tulos”, Dimopoulos lisäsi. ”Yhdessä käytimme luonnon omia geneettisiä työkaluja muuttaaksemme hyttyset liittolaisiksi taistelussa malariaa vastaan.”

Tutkimus julkaistiin Nature -lehdessä.