Geenit ja ikä paljastavat uutta näyttöä kognitiivisesta vaihtelusta

Nature Medicine -lehdessä julkaistussa tuoreessa tutkimuksessa tarkastellaan tiettyjen geenien ja iän vaikutusta kognitiivisiin kykyihin. Tutkijat keskustelevat havaintojensa mahdollisesta hyödyllisyydestä kognitiivisesti ja genotyyppisesti kerrostettujen kohortien luomisessa tulevia epidemiologisia ja interventiotutkimuksia varten.

Nykyarvioiden mukaan jopa 140 miljoonaa ihmistä voi sairastua dementiaan vuoteen 2050 mennessä uusien hoitojen kehittämisestä huolimatta.

Monet uudet neurodegeneratiivisten sairauksien hoitoon hyväksytyt lääkkeet testataan aluksi potilailla, joilla on pitkälle edennyt ja peruuttamaton sairauden vaihe, mikä usein johtaa näiden hoitojen rajalliseen tehoon. Siksi neurodegeneraation prekliinisten ja varhaisvaiheiden nykyisen ymmärryksen parantaminen voi auttaa arvioimaan uusien hoitojen tehokkuutta neurodegeneraation lisävaiheen ehkäisemisessä ja potilaiden elämänlaadun palauttamisessa.

Tämä motivoi nykyistä tutkimusta, johon osallistui ihmisiä, joita voitiin seurata pitkiä aikoja dementian kehittymisen ja mahdollisesti lääkkeiden vaikutuksen siihen selvittämiseksi.

Kaikki tutkimukseen osallistuneet olivat Englannin kansallisesta terveys- ja hoitotutkimuslaitoksesta (NIHR), joka alun perin perustettiin kokeellisen lääketieteen ja kliinisten tutkimusten vapaaehtoisten tietokannaksi.

Sekä genotyypit että fenotyypit olivat saatavilla kaikilta tutkimukseen osallistujilta, ja suurin osa heistä oli terveitä lähtötilanteessa. Tätä tarkoitusta varten tunnistettiin kohdennettua yhteydenottoa varten Genes and Cognition (G&C) -kohortti, joka käsitti yli 21 000 NIHR BioResourcen osallistujaa.

Tässä tutkimuksessa tarkasteltiin kognitiivisen suorituskyvyn (fenotyypin) muutoksia iän, siihen liittyvien genotyyppien sekä demografisten ja sosioekonomisten tietojen vaikutuksesta. Tutkimukseen sisältyi yksitoista kognitiivista testiä useilla eri osa-alueilla sekä kaksi uutta kognitiivisten kykyjen mittaria, G6 ja G4.

G4 on yhteenvetomittari, joka sisältää lyhytkestoisen muistin, nestemäisen ja kiteytyneen älykkyyden, kun taas G6 on mittari, joka yhteenvetää reaktioajan, tarkkaavaisuuden, tiedonkäsittelynopeuden ja toiminnanohjauksen. Molempien mittareiden geneettistä taustaa käytettiin uusien kognitiivisiin tiloihin vaikuttavien geneettisten lokusten tunnistamiseen koko eliniän ajan.

Tutkimuksen tulokset osoittivat, että kaikki 13 parametria korreloivat positiivisesti keskenään, lukuun ottamatta sanastoa (VY), jolla havaittiin sekä positiivisia että negatiivisia korrelaatioita.

Tutkimustulokset oikaistiin käytetyn laitteen tyypin mukaan, joka muuten olisi vaikuttanut testituloksiin. Tulevissa tutkimuksissa tulisi kuitenkin ottaa huomioon myös se, että laitetyyppi vaihtelee iän, sosioekonomisen aseman ja koulutustason mukaan, mikä osaltaan vaikuttaa erilaisiin fenotyyppeihin.

Kognitiivinen suorituskyky heikkeni iän myötä kaikissa testeissä paitsi vauhdikkaassa kognitiivisessa suorituskyvyssä (VY), joka parani iän myötä. Tämä havainto on ristiriidassa aiempien tutkimusten kanssa, joissa on raportoitu VY:n heikkenemistä yli 60-vuotiailla.

Sukupuoli selitti 0,1–1,33 % kognitiivisen suorituskyvyn vaihtelusta, mikä viittaa siihen, että molemmat sukupuolet kokevat ajan myötä samanlaisia ja -asteisia kognitiivisia toimintoja heikkenevän tilanteita. Sukupuolet 4 ja 6 selittivät suurimman osan vaihtelusta kummassakin testissä.

Kaksi vähiten koulutusta saanutta ryhmää suoriutuivat huonoimmin, ja koulutuksen ja kognitiivisten kykyjen välinen suhde oli lineaarinen. Puutteen esiintyminen korreloi negatiivisesti kognitiivisen suorituskyvyn kanssa lähes kaikissa testeissä.

Apolipoproteiini E (APOE) -genotyyppi, josta oli saatavilla tiedot lähes 10 000 osallistujalta, ei korreloinut fenotyypin kanssa missään testeissä. Alzheimerin taudin polygeenisen riskin pisteytys (AD-PRS) -lähestymistapa ei osoittanut merkittävää vaikutusta kognitiiviseen suorituskykyyn.

Genotyypin ja fenotyypin väliset korrelaatiot olivat vahvempia kuin fenotyypin väliset korrelaatiot. Lisäksi fenotyypin periytyvyys vaihteli välillä 0,06–0,28, mikä oli samansuuntaista kuin aiemmissa tutkimuksissa.

G4-geenien funktionaalinen kartoitus tunnisti geenejä, jotka liittyvät mikrogliavälitteisiin immunologisiin reitteihin kognitiivisen heikkenemisen yhteydessä vanhemmilla aikuisilla. G6-geenin kohdalla glykogeenin haarautumisentsyymi 1 (GBE1), joka osallistuu glykogeenin aineenvaihduntaan, liittyi kognitiiviseen suorituskykyyn, mikä viittaa sen rooliin yleisessä kognitiivisessa kyvyssä.

Koko genomin kattavat assosiaatiotutkimukset (GWAS) tunnistivat useita uusia lokuksia, joista yksi selitti 185 kertaa enemmän variaatiota G4:ssä verrattuna APOE:hen. Myös älykkyysosamäärän ja G4:n ja G6:n välillä havaittiin vahva geneettinen korrelaatio.

Fluidin ja kiteytyneen älykkyyden alue voi olla parempi mittari tulevalle koulumenestykselle, sillä G4:llä oli yli kaksinkertainen geneettinen korrelaatio koulumenestykseen verrattuna G6:een. Merkittävää on, että G4 ja G6 eivät osoittaneet vahvaa korrelaatiota Alzheimerin taudin (AD) kanssa, mikä viittaa siihen, että normaalilla kognitiolla ja AD:llä on erilaiset geneettiset tekijät.

Johtopäätökset Tässä tutkimuksessa käytettiin useita työkaluja normaalin kognition geneettisten mekanismien erottamiseen neurodegeneraation geneettisistä mekanismeista. Näiden erillisten reittien tunnistaminen on välttämätöntä, jotta voidaan tunnistaa molekyylitason kohteita ikään liittyvän kognitiivisen heikkenemisen ehkäisemiseksi tai lieventämiseksi.

Kaikki tutkimukseen osallistuneet olivat valkoisia eurooppalaisia, mikä rajoitti tulosten yleistettävyyttä. Lisäksi tässä tutkimuksessa ei arvioitu kaikkia kognitiivisia osa-alueita.

G4-geenien toiminnallisen kartoituksen suorittamiseksi tarvitaan jatkotutkimuksia. Tämä on kuitenkin erittäin haastava tehtävä, koska eläinten kognitio ei heijasta ihmisen normaalin kognition muutoksia iän myötä.

Toistamme parhaillaan kaikkien osallistujien kognitiivista profilointia määrittääksemme kognitiivisten kehityskaarien kehittymistä ajan kuluessa, laajennamme sitä kattamaan useampia etnisiä ryhmiä ja suoritamme pitkäkestoista genomisekvensointia rikastuttaaksemme sekä akateemisten että teollisten tutkijoiden potentiaalista haastetta.