Flunssa ja COVID-19 voivat "herättää" lepotilassa olevia rintasyöpäsoluja keuhkoissa

Nature- lehdessä julkaistu artikkeli yhdistää tartuntataudit ja onkologian suoraan johtolangalla: yleiset hengitystievirukset – influenssa ja SARS-CoV-2 – pystyvät "herättämään" levinneitä rintasyöpäsoluja, jotka ovat olleet lepotilassa keuhkoissa vuosia onnistuneen hoidon jälkeen. Hiirimallien avulla kirjoittajat osoittivat, että vain muutaman päivän kuluttua infektiosta tällaiset solut menettävät "lepotilasmuotonsa", alkavat jakautua ja kahdessa viikossa kehittävät etäpesäkkeitä. Avain tähän muutokseen on tulehdusvälittäjäaine interleukiini-6 (IL-6). UK Biobankin ja Flatiron Health -tietokannan analyysi lisäsi ihmiskontekstin: syövästä "selviytyneillä", joilla oli COVID-19, oli lähes kaksinkertainen riski kuolla syöpään, ja rintasyöpäpotilailla oli suurempi riski saada myöhemmin etäpesäkkeitä keuhkoissa.

Mitä he tarkalleen ottaen tekivät?

• Mallinsimme keuhkojen rintasyövän "lepotilassa olevia" disseminoitunutta solua (DCC) MMTV-Her2-solulinjalla: yksittäiset HER2⁺-solut säilyttävät "hiljaisen" mesenkymaalisen fenotyypin vuosia eivätkä juurikaan jakaudu. Sitten infektoimme hiiriä influenssa A -viruksella tai hiireen sopeutuneella SARS-CoV-2 MA10 -viruksella ja seurasimme näiden solujen kohtaloa ajan kuluessa.
• ”Heräämistä” mitattiin HER2⁺-solujen määrän kasvuna, jakautumismarkkerin Ki-67 ilmaantumisena ja mesenkymaalisten ominaisuuksien muuttumisena (vimentiini) epiteelimäisempiin ominaisuuksiin (EpCAM).
• Toistimme kokeen Il6-poistogeenisillä hiirillä testataksemme IL-6:n syy-seuraussuhdetta ja analysoimme keuhkojen immuuni"taustaa" – mitä CD4⁺- ja CD8⁺-T-solut tekevät infektion jälkeen.
• ”Ihmisillä” -osiossa tutkittiin kahta tietokantaa: UK Biobank (eri syövistä selvinneet) ja Flatiron Health (36 845 rintasyöpäpotilasta) sen ymmärtämiseksi, miten COVID-19-tartuntahistoria korreloi kuoleman ja keuhkometastaasien riskiin.

Keskeiset tulokset ja luvut

• Hiirillä: "herääminen" päivissä. Influenssan ja SARS-CoV-2:n jälkeen HER2⁺-solujen määrä keuhkoissa kasvaa asteittain päiviin 3 ja 9 mennessä ja voimakkaasti päivään 28 mennessä; Ki-67⁺-solujen (jakautuvien) osuus kasvaa; fenotyyppi muuttuu "hiljaisesta" mesenkymaalisesta proliferatiiviseksi. Kaikki nämä siirtymät riippuvat IL-6:sta: Il6-KO-hiirillä "nousua" ei juurikaan tapahdu, vaikka virus itse replikoituu keuhkoissa vertailukelpoisesti.
• Immuunijärjestelmän ”arkkitehtuuri” on meitä vastaan. Viruksen jälkeisessä vaiheessa CD4⁺-T-solut paradoksaalisesti tukevat metastaattista taakkaa tukahduttamalla CD8⁺-solujen aktivaatiota ja sytotoksisuutta; DCC:t itse häiritsevät myös T-solujen täyttä aktivaatiota keuhkojen mikroympäristössä.
• Ihmisillä: riskisignaali COVID-19:n jälkeen. Ison-Britannian biopankissa syöpäpotilailla, joilla oli diagnosoitu syöpä kaukaisessa menneisyydessä (≥5 vuotta ennen pandemiaa), positiivinen SARS-CoV-2 PCR -tulos liittyi lisääntyneeseen kuolleisuuteen:
  - kaikista syistä: OR 4,50 (95 %:n luottamusväli 3,49–5,81);
  - muusta kuin COVID-kuolleisuudesta: OR 2,56 (1,86–3,51);
  - syöpäkuolleisuudesta: OR 1,85 (1,14–3,02).
  Vaikutus oli suurimmillaan ensimmäisten kuukausien aikana infektion jälkeen (lyhyellä havainnointi-ikkunalla syöpäkuolleisuuden OR nousi 8,24:ään), minkä jälkeen se heikkeni merkittävästi. Flatiron Health -tutkimuksessa rintasyöpää sairastavilla naisilla COVID-19-historia liittyi lisääntyneeseen keuhkometastaasien myöhemmän diagnoosin riskiin: HR 1,44 (1,01–2,05).

Miksi tämä on tärkeää?

• Uusi uusiutumismekanismi. Tutkimus osoittaa, että virusten aiheuttama "normaali" keuhkotulehdus voi olla juuri se laukaiseva tekijä, joka sammuttaa yksittäisten kasvainsolujen lepotilan ja avaa niiden kasvun esteet. Tämä selittää osittain pandemian ensimmäisten vuosien liiallisen syöpäkuolleisuuden, joka ei rajoitu seulonnan ja hoidon viivästyksiin.
• Tarkka kohde ja aikaikkuna. IL-6/STAT3-signalointiakseli näyttää olevan kriittinen juuri infektion jälkeisessä vaiheessa, mikä viittaa siihen, että mahdollisten ennaltaehkäisevien toimenpiteiden tulisi olla aikaherkkiä ja kohdennettuja.

Mitä tämä voisi tarkoittaa käytännössä

• Syövästä selviytyneille
  • Hengitystieinfektioiden ehkäisy (rokotus influenssaa ja COVID-19:ää vastaan suositusten mukaisesti, kausiluonteinen varovaisuus, oikea-aikainen hoito) saa lisämerkitystä – tämä ei ole ainoastaan suoja vakavalta taudinkululta, vaan myös mahdollinen syöpäriskin väheneminen tulevina kuukausina taudin jälkeen.
  • Aiemman tartunnan tapauksessa on järkevää lisätä seurantaa lyhyen tartunnan jälkeisen ajan kuluessa (esimerkiksi älä lykkää seurantakäyntejä/tutkimuksia, jos ne ovat jo suunnitelman mukaan aiheellisia).
• Lääkäreille ja terveydenhuoltojärjestelmille:
  • On syytä harkita riskinarviointia syövästä selviytyneillä, jotka ovat äskettäin sairastaneet virusinfektion, ja testata kohdennettua tulehdusta estävää estolääkitystä kliinisissä tutkimuksissa (mukaan lukien IL-6-salpaus) ottaen huomioon riskit ja vasta-aiheet.
  • On tärkeää olla yleistämättä havaintoja koskemaan kaikkia ja kaikkea: puhumme riskiryhmistä ja selkeästä aikavälistä, emme kroonisesta tulehduksen tukahduttamisesta.

Miten tämä vertautuu aiempiin tietoihin?

Aiemmin on väitetty, että tulehdus on etäpesäkkeiden "työntövoima"; pandemia on tarjonnut ainutlaatuisen "luonnollisen" testin tälle hypoteesille. Uusi artikkeli yhdistää syy-seuraussuhteeseen perustuvan hiirikokeen todellisiin kohortteihin ja osoittaa IL-6:n keskeiseksi solmukohdaksi. Luonnon itsensä ja erikoistuneen median suosittu uudelleenkertomus korostaa samaa yhteyttä mekanismin ja epidemiologian välillä.

Rajoitukset

• Hiirimallit eivät ole samanarvoisia kuin ihmiset: viruksen annoksia, ajoitusta ja vaikutuksen laajuutta ei voida suoraan siirtää.
• UK Biobank ja Flatiron ovat havainnoivia: jäljellä olevia sekoittavia tekijöitä on mahdollisia (selvittämättömät infektiot "negatiivisissa", erot hoidon saatavuudessa, testauksessa, rokotuksissa.
• Painopiste on rintasyövässä ja keuhkojen etäpesäkkeissä; muut kasvaimet/elimet vaativat erilliset testit. Signaalien johdonmukaisuus kuitenkin lisää luotettavuutta kokonaismalliin.

Mitä seuraavaksi?

• Aikaherkkien strategioiden kliiniset tutkimukset hengitystieinfektioista selviytyneillä syöpään sairastuneilla: IL-6-estäjistä "tehostetun valvonnan" protokolliin ensimmäisten kuukausien aikana.
• Heräämisen biomarkkereiden (IL-6, DCC:n transkriptionaaliset signatuurit, keuhkojen immuuniprofiilit) tarkentaminen ja riski-ikkunoiden kartoitus infektion jälkeisen ajan mukaan.
• Testataan, ulottuuko mekanismi muihin kasvaimiin ja muihin keuhkojen tulehduksen laukaiseviin tekijöihin.

Lähde: Chia, SB, Johnson, BJ, Hu, J. ym. Hengitystievirusinfektiot herättävät metastaattisia rintasyöpäsoluja keuhkoissa. Nature (2025). (Verkossa 30. heinäkuuta 2025). Keskeiset mekanistiset ja epidemiologiset löydökset, mukaan lukien IL-6:n rooli, UK Biobank ja Flatiron Health -riskinarvioinnit, on raportoitu alkuperäisessä artikkelissa ja niitä käsitellään tarkemmin Nature-lehden pääkirjoituksessa.https://doi.org/10.1038/s41586-025-09332-0