Dopamiinin ylikuumenemisen vähentäminen: Kokeile uutta skitsofrenialääkettä

Neuropsychopharmacology- tutkimuksessa osoitettiin, että kokeellinen lääke evenamidi, jänniteherkkien natriumkanavien selektiivinen estäjä, rauhoittaa hippokampusta, normalisoi dopamiinineuronien hyperaktiivisuutta ja korjaa osittain käyttäytymishäiriöitä skitsofrenian neurologisessa kehitysmallissa rotilla (MAM-malli). Yksi 3 mg/kg:n injektio riitti vähentämään pyramidaalisten hermosolujen "ylikuumenemista" ventral hippokampuksessa (vHipp), palauttamaan spontaanisti aktiivisten dopamiinisolujen määrän ventral tegmental arealla (VTA) normaaliksi ja parantamaan uusien esineiden tunnistamista; uroksilla sosiaalinen nuuhkimishäiriö myös katosi. Evenamidin paikallinen injektio suoraan vHippiin tuotti saman "antidopamiinivaikutuksen", mikä viittaa hippokampuksen kautta tapahtuvaan mekanismiin. Kirjoittajat ehdottavat huolellisesti, että tällainen hoito voi vaikuttaa positiivisiin, negatiivisiin ja kognitiivisiin oireisiin, koska se osuu ketjun "ylivirran solmuun" eikä vain D2-reseptoreihin.

Tutkimuksen tausta

• Mikä on ongelma? Skitsofrenia ei ole pelkästään harhaluuloja ja hallusinaatioita ("positiivisia" oireita), vaan myös negatiivisia (apatia, huono puhe) ja kognitiivisia (muisti, tarkkaavaisuus). Klassiset lääkkeet estävät D2-reseptoreita ja yleensä tukahduttavat positiivisia oireita parhaiten. Niillä on vain vähän vaikutusta "negatiivisuuteen" ja kognitioon, eivätkä ne tehoa kaikkiin potilaisiin.
• Moderni näkemys ylhäältä alas -ketjusta. On yhä enemmän todisteita siitä, että skitsofreniassa vatsanpuoleinen hippokampus (vHipp) toimii "suurella nopeudella". Tämä tyvitumakkeiden kautta tapahtuva hyperaktivaatio "ravistelee" VTA:n dopamiinineuroneja – ja johtaa sitten oireisiin. Jos hippokampus rauhoitetaan, dopamiini ja käyttäytyminen voidaan normalisoida.
• Miksi natriumkanavat? Pyramidisoluilla on yliärtyvyyttä, jota tukevat muun muassa jänniteherkkien natriumkanavien (VGSC) läpi kulkevat virrat. Lääkkeet, jotka selektiivisesti "rauhoittavat" niitä, vähentävät glutamaatin liiallista purkautumista ja patologista vapautumista – vaikuttamatta D2-reseptoreihin.
• Mikä on evenamidi? Lääkekandidaatti, joka selektiivisesti moduloi VGSC:tä ja vähentää "kohinaa" eksitatorisissa piireissä. Ajatuksena on vähentää hippokampuksen äänenvoimakkuutta, jotta "alavirran" dopamiinijärjestelmä normalisoituu. Kliinisesti sitä tutkitaan antipsykoottien lisänä; tässä on prekliininen eläinkoe.
• Miksi MAM-malli valittiin. Tämä on rottien skitsofrenian neurologinen kehitysmalli, jossa aikuisilla jälkeläisillä on jatkuvasti:
  1. hyperaktiivinen vHipp,
  2. hyperdopaminergia (enemmän spontaanisti aktiivisia DA-neuroneja VTA:ssa),
  3. muistin ja sosiaalisen käyttäytymisen heikkenemistä.
     Toisin sanoen malli toistaa hyvin keskeiset yhteydet ”hippokampus → dopamiini → käyttäytyminen”.
• Työn pääkysymys. Jos dasenamidilla vähennetään erityisesti hippokampuksen yliärtyvyyttä, onko mahdollista:
  1. normalisoi dopamiiniaktiivisuutta VTA:ssa,
  2. parantaa muistia/sosiaalista käyttäytymistä,
  3. osoita, että antokohta on juuri vHipp (paikallisten injektioiden kautta)?
• Miksi tätä tarvitaan käytännössä. Jos lähestymistapa toimii ihmisillä, se voisi täydentää tavanomaisia hoito-ohjelmia ja kattaa paremmin negatiiviset ja kognitiiviset oireet – joissa D2-vitamiinin salpaus on perinteisesti ollut "heikko kohta".

Mitä he tekivät?

• Käytettiin validoitua skitsofrenian MAM-mallia: tiineille rotille injektoitiin metylatsoksymetanolia (MAM) päivänä 17; aikuisilla jälkeläisillä havaittiin keskeisiä patofysiologisia piirteitä: vatsanpuoleisen hippokampuksen hyperaktiivisuus → VTA-hyperdopaminergia, kognitiiviset ja sosiaaliset heikentymiset.
• Aikuisilla miehillä ja naisilla tallennettiin elektrofysiologiaa VTA:ssa ja vHippissä, testattiin uusien esineiden tunnistusta ja sosiaalista lähestymistapaa, ja dazenamidin systeemistä antoa (3 mg/kg, i.p.) verrattiin paikallisiin injektioihin vHippiin (1 μM).

Keskeiset tulokset

• Dopamiinitaso palautui normaaliksi. MAM-rotilla on yleensä "ylimääräisiä" spontaanisti aktiivisia DA-neuroneja VTA:ssa; dazenamidi vähensi tätä määrää kontrollitasolle molemmilla sukupuolilla. Paikallinen injektio vHippiin vaikutti samalla tavalla, mikä viittaa siihen, että "antokohta" on todellakin hippokampuksessa.
• Hippokampus on jäähtynyt. MAM-eläimillä vHipp "laukaisee" useammin; lääke hidasti pyramidaalisten hermosolujen laukaisunopeutta.
• Muisti ja sosiaalisuus. Systeeminen daetsinamidi palautti tunnistusmuistin miehillä ja naisilla; sosiaaliset vaikeudet olivat miehillä selkeitä ja katosivat hoidon jälkeen.

Miksi tämä on tärkeää?

• Skitsofrenia on enemmän kuin vain "positiivisia" oireita. Klassiset antipsykootit tukahduttavat enimmäkseen harhaluuloja/hallusinaatioita D2-reseptorien salpauksen kautta; negatiiviset ja kognitiiviset oireet jäävät usein jäljelle. "Ylhäältä alas" -ajattelu hippokampuksen rauhoittamisesta, joka "ravistelee" dopamiinijärjestelmää, on saanut kannatusta jo vuosia. Dagenamidi natriumkanavan säätelijänä ja glutamaatin vapautumisen vähentäjänä sopii tähän logiikkaan hyvin.
• Osuman tarkkuus. Se, että paikallinen injektio vHippiin normalisoi dopamiinin määrää VTA:ssa, on vahva argumentti: lääke vaikuttaa aivopiiritasolla, ei "yleisesti aivoissa". Tämä on tärkeä virstanpylväs sellaisten lääkkeiden kehittämisessä, jotka kohdistuvat hippokampuksen yliärtyvyyteen psykoosin "ylemmäksi kytkimeksi".

Mikä tämä lääke on ja missä sitä myydään klinikalla?

• Dagenamidi on selektiivinen natriumkanavan salpaaja, joka vähentää yliärtyvyyttä ja epänormaalia glutamaatin vapautumista; se säästää D2-vitamiinia ja muita tärkeimpiä keskushermostokohteita. Varhaisissa tutkimuksissa antipsykoottisten lääkkeiden lisänä se osoitti tehon merkkejä ja oli hyvin siedetty potilailla, joilla oli riittämätön vaste/resistenssi; faasi III -tutkimus (ENIGMA-TRS) on parhaillaan käynnissä. Tärkeää: tämä artikkeli on prekliininen tutkimus jyrsijöillä, ei todiste kliinisestä hyödystä.

Lusikallinen realismia

• Tämä on malli, ei ihmisillä esiintyvä sairaus: vaikutukset rottien muistiin/sosiaaliseen käyttäytymiseen eivät takaa kliinistä tulosta. Satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia tarvitaan, joissa ensisijaisia päätetapahtumia ovat negatiiviset ja kognitiiviset oireet sekä pitkän aikavälin turvallisuus.
• Mallissa sukupuolierot säilyivät osittain (sosiaalinen vika oli miehillä) - klinikalla sukupuolen, vaiheen ja kurssin tyypin mukaiset erot ovat myös mahdollisia.

Mitä seuraavaksi?

Tutkijat ehdottavat daefenamidin testaamista kognitiivisiin/negatiivisiin oireisiin kohdistuvissa menetelmissä ja hippokampuksen → dopamiini -hypoteesin validointia ihmisillä neurokuvantamisen ja neurofysiologian avulla (fMRI/MEG, yliärtyvyyden EEG-biomarkkerit). Samanaikaisesti valintabiomarkkerit: kuka "elää" eniten vHipp→VTA-akselilla ja voi hyötyä tällaisesta mekanismista.

Johtopäätös

Skitsofrenian jyrsijämallissa dagenamidi vaimentaa hippokampuksen "ylikuumenemista", joka pitää dopamiinijärjestelmän "meluisana", ja parantaa käyttäytymistä. Tämä vahvistaa ajatusta siitä, että hoidon vaikutusten laajentamiseksi positiivisten oireiden ulkopuolelle kannattaa vaikuttaa ylempiin hermoston tasoihin, ei vain D2-reseptoreihin. Nyt on kliinisten tutkimusten aika.