Aivot ikääntyvät kerroksittain: sensorisen aivokuoren "sisääntulokerros" paksuuntuu, kun taas syvemmät kerrokset ohenevat

Nature Neuroscience -lehdessä julkaistu artikkeli osoittaa, miten ikääntyminen vaikuttaa sensorisen aivokuoren kerroksiin eri tavalla ihmisillä ja hiirillä. Vanhemmilla aikuisilla "sisääntulokerros" IV näyttää paksummalta ja myelinisoituneemmalta, kun taas syvät kerrokset (V–VI) ohenevat myeliinin kokonaismäärän kasvusta huolimatta. Hiirillä tehdyissä kudos- ja kalsiumkokeissa sensoristen hermosolujen aktiivisuus lisääntyi iän myötä ja PV-interneuronien tiheys, joka todennäköisesti "kompensoi" heräte-/estotasapainon ylläpitämistä, kasvoi. Toisin sanoen, aivokuori ei vanhene tasaisesti, vaan kerroksittain.

Tausta

• Mitä aivojen ikääntymisestä yleensä ajatellaan? Usein sanotaan, että "aivokuori ohenee iän myötä" - ja tämä selittää kaiken. Mutta tämä on keskimääräinen kuva koko aivokuoren paksuudesta, ottamatta huomioon sitä, että aivokuori on "kerroskakku", jossa jokaisella kerroksella on omat tehtävänsä.
• Epäselväksi jäi, vanheneeko aivokuori tasaisesti vai onko jokaisella kerroksella oma polkunsa. Erityisesti sensorisessa aivokuoressa, jossa neljäs kerros (kerros IV) vastaanottaa syötteitä talamuksesta ("tuloportti") ja syvemmät kerrokset lähettävät komentoja alavirtaan. Varhainen tutkimus vihjasi kerros kerrokselta tapahtuviin muutoksiin, mutta suoraa, tarkkaa ihmisdataa oli niukasti.
• Miksi tätä on helpompi tutkia nyt. On kehitetty 7-T MRI -menetelmiä, joissa rakennetta ja toimintaa analysoidaan kerros kerrokselta, sekä kvantitatiivisia myeliinikarttoja (qT1, QSM). Niitä voidaan verrata hiirikokeisiin – hermosolujen aktiivisuuden kahden fotonin "kalsium"-kuvantamisesta histologiaan. Tämä "ihminen ↔ hiiri" -malli antaa meille mahdollisuuden tarkistaa, tapahtuuko ikääntyminen todella kerroksittain eikä se ole vain "keskiarvoistettu" koko aivokuoren alueella.
• Vihjeitä malleista. Eläimillä aistivasteet usein lisääntyvät iän myötä, ja parvalbumiini-proteiinia (PV) sisältävät inhiboivat interneuronit usein uudelleenkytkeytyvät – nämä ovat "jarrusoluja", jotka estävät verkostoa "ylivirittymästä". Jos niiden tiheys tai toiminta muuttuu, verkosto voi kompensoida ikään liittyviä muutoksia tulosignaaleissa.

Mitä he tekivät?

DZNE:n (Saksa), Magdeburgin ja Tübingenin yliopistojen sekä kumppaneiden ryhmä vertasi nuoria ja vanhoja ihmisryhmiä käyttäen erittäin voimakasta 7-T magneettikuvausta: he mittasivat kerrospaksuutta, myeliinin sijaisainetta (qT1) ja magneettista suskeptibiliteettia (QSM) sekä toiminnallisia vasteita sormien tuntoärsytykseen. Samanaikaisesti suoritettiin kahden fotonin kalsiumkuvaus hiirten tynnyriaivokuoressa ja post mortem -myeliinianalyysejä. Tämä "kaksikielinen" asetelma (ihminen ↔ hiiri) mahdollisti ikääntymismallien vertailun kerrostasolla.

Tärkeimmät löydökset – yksinkertaisesti sanottuna

• Kerros IV (tulokanava) on vanhemmilla aikuisilla suurempi ja myelinisoituneempi, ja aistisignaalien kantama on laajempi. Syvemmät kerrokset ovat ohuempia, vaikka niissäkin näkyy merkkejä suuremmasta myelinisaatiosta. Normaali "keskimääräinen aivokuoren paksuus" peittää nämä erilaiset siirtymät, joten kerroskohtaiset mittarit ovat informatiivisempia.
• Sormikarttojen "rajat" (alueet sormien välissä, joilla on vähän myeliiniä) säilyvät iän myötä – hajoamisessa ei havaittu selkeitä rajoja.
• Hiirillä havaittiin iän myötä suurempaa sensoristen hermosolujen aktivaatiota ja suurempaa PV-interneuronien ("jarru"-solujen) tiheyttä, mikä voi toimia kompensaationa ja estää verkkoja "rupeamasta villisti". Hiirten kortikaalisessa myeliinissä havaittiin ikään liittyvää dynamiikkaa, mukaan lukien aikuisiän pidentyminen ja vanhuuden lyheneminen (käänteinen U-käyrä).

Miksi tämä on tärkeää?

• Kaikki ei ole kiinni "ohenemisesta". Kyllä, aivokuori on keskimäärin ohuempi vanhemmilla ihmisillä, mutta tämä "keskiarvo" kätkee avaimen: eri kerrokset muuttuvat eri tavoin. Diagnostiikassa ja tieteessä on tarkempaa tarkastella profiilia kerroksittain, eikä vain kokonaispaksuutta.
• Neurobiologiset vaikutukset. Kerroksen IV paksuuntuminen/myelinaatio ja lisääntynyt PV-esto näyttävät olevan hiirimalleissa sopeutumista: tulosignaalit ovat pidempiä ja leveämpiä, ja järjestelmä lisää "jarruja" hillitäkseen yliaktivoitumista. Tämä auttaa selittämään, miksi joillakin vanhemmilla aikuisilla on tehostuneita aistivasteita ilman selviä merkkejä eston menetyksestä.
• Silta klinikalle: Kerroskohtaiset lähestymistavat voivat valaista, miten normaali ikääntyminen eroaa sairauksista, joissa muut kerrokset ja mekanismit vaikuttavat – esimerkiksi Alzheimerin taudissa tai multippeliskleroosissa muut myeliinin/interneuronien tasot ja tyypit ovat enemmän mukana.

Huomioitavaa yksityiskohtaa

• Yhdessä aineistossa ihmisten käden kokonaispaksuus oli S1:ssä noin 2,0 mm, ja ikäero oli noin –0,12 mm – mutta olennaista on, että syvät kerrokset vaikuttivat tähän, kun taas keskimmäinen kerros paksuuntui.
• Kirjoittajat eivät löytäneet selviä todisteita heikentyneestä estovaikutuksesta vanhemmilla aikuisilla BOLD-tasolla; sen sijaan hiiren yksittäisten neuronien tallenteissa he havaitsivat lisääntynyttä estävää koaktivaatiota ja PV+-solujen lisääntymistä, mikä on yhdenmukaista kompensaation ajatuksen kanssa.
• Lehdistömateriaaleissa tutkimus esitetään todisteena aivokuoren "kerroksellisesta" ikääntymisestä ja siitä, että ihmisen aivokuori ikääntyy hitaammin kuin aiemmin on ajateltu, ainakin somatosensorisella alueella, koska jotkut kerrokset säilyttävät tai jopa lisäävät rakenteellisia "resursseja".

Kirjoittajien kommentit

Tässä on se, mitä kirjoittajat itse korostavat (keskustelunsa ja johtopäätöstensä merkityksen perusteella):

• Ikääntyminen ei ole "tasaista ohenemista", vaan kerros kerrokselta tapahtuvaa uudelleenjärjestelyä. He näkevät muutoksia eri suuntiin: vanhempien ihmisten "sisääntulokerros" IV näyttää paksummalta ja myeliinisemmältä, kun taas syvät kerrokset tekevät suurimman osan aivokuoren kokonaisohenemisesta. Siksi keskimääräiset mittarit koko aivokuoren paksuudella piilottavat keskeisiä muutoksia - sinun on tarkasteltava "kerros kerrokselta".
• Aistiärsyke venyy, verkosto sopeutuu. Paksumpi/myelinoituneempi IV-kerros ikääntyneillä liittyy pidempiin aistiärsykkeisiin; hiirimallissa aistihermosolujen aktiivisuus lisääntyy ja PV-interneuronien osuus kasvaa, mikä on todennäköinen kompensaatiomekanismi heräte-/estotasapainon ylläpitämiseksi.
• Syvät kerrokset ovat ikääntymisen haavoittuvainen kohta. Heidän datansa mukaan juuri syvät kerrokset selittävät ikään liittyvää ohenemista ja toiminnallisen modulaation muutoksia, kun taas keskimmäiset kerrokset voivat osoittaa vastakkaisia muutoksia. Tästä päätelmänä on, että eri kerroksilla on erilaiset ikääntymisradat, eikä niitä voida pelkistää yhdeksi "keskimääräiseksi käyräksi".
• Kliinisen käytännön ja menetelmien vaikutukset. Kirjoittajat suosittelevat kerroskohtaista optiikkaa: tällaiset mittarit auttavat erottamaan normaalin ikääntymisen tarkemmin sairauksista (joissa muut kerrokset/mekanismit ovat vaikuttaneet) ja tulkitsemaan paremmin suuren tiheyden (7T) magneettikuvausta – sekä rakenteellisia että toiminnallisia tietoja.
• Työn vahvuus on ihmisen ja hiiren välinen "silta". Ihmisillä tehdyn 7T MRI:n yhdistelmä kalsiumkuvantamiseen ja hiirten histologiaan tuotti yhdenmukaisen kuvan eri kerroksista. Kirjoittajien mukaan tämä lisää ihmisillä tehtyjen löydösten tulkinnan luotettavuutta ja viittaa mekanismeihin (myeliini, PV-interneuronit), joita voidaan testata tarkemmin.
• Rajoitukset – ja mihin suuntaan kannattaa perehtyä. Ihmisillä tehty tutkimus on poikkileikkaustutkimus (ei samoja osallistujia ajan kuluessa) ja keskittyy primaariseen somatosensoriseen aivokuoreen; tarvitaan pitkittäistutkimuksia, muita aivokuoren alueita ja vertailuja kliinisten ryhmien kanssa. On myös tärkeää selventää, missä määrin hiirillä havaitut 1:1-mekanismit ovat siirrettävissä ihmisiin.

Lyhyesti sanottuna heidän asemansa: aivot ikääntyvät "kerros kerrokselta", ja tämä näkyy sekä rakenteessa (myeliini, paksuus) että verkoston toiminnassa; aivokuoren "tulo" ja "lähtö" muuttuvat eri tavoin, ja jotkin vaikutuksista näyttävät olevan adaptiivisia. Tämä muuttaa lähestymistapaa diagnostiikkaan ja ikään liittyvien muutosten tutkimukseen.

Rajoitukset ja seuraava askel

Työ on poikkileikkaustutkimus (eri ihmiset, ei samat ajan kuluessa) ja keskittyy primaariseen somatosensoriseen aivokuoreen; lajien välisten erojen mekanismi (ihminen ↔ hiiri) kaipaa myös selvennystä. Edessä on pitkittäistutkimuksia, joissa eri kerroksille tehdään tutkimuksia, joissa testataan, miten tämä "kerrostunut profiili" muuttuu neurodegeneratiivisissa ja myelinaatiota aiheuttavissa sairauksissa.